Торговое название препарата: Нукала (Nucala)
Международное непатентованное название: Меполизумаб
Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения.
Действующее вещество: меполизумаб
Фармакотерапевтическая группа: препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, прочие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей для системного применения
Фармакологическое действие:
Механизм действия
Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgG1, каппа), направленное против интерлейкина-5 (ИЛ-5) человека, продуцируемое клетками яичника китайского хомячка с помощью технологии рекомбинации ДНК. Характеризуется высоким сродством и специфичностью. ИЛ-5 является основным цитокином, который отвечает за рост, дифференцировку, привлечение, активацию и выживание эозинофилов. Меполизумаб ингибирует биоактивность ИЛ-5 в наномолярных дозах посредством блокирования связывания ИЛ-5 с альфа цепью рецепторного комплекса ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, что приводит к ингибированию передачи сигнала ИЛ-5 и снижению продукции и выживаемости эозинофилов.
Фармакодинамические эффекты
После п/к введения препарата в дозе 100 мг каждые 4 недели на протяжении 32 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 290 до 40 клеток/мкл (n=182), что соответствовало снижению на 84% по сравнению с плацебо. Данную величину снижения наблюдали в течение 4 недель терапии.
В соответствии с возможными иммуногенными свойствами белковых и пептидных препаратов, у пациентов после проведения терапии могут появиться антитела к меполизумабу. В целом у 15 из 260 (6%) пациентов, получавших препарат подкожно в дозе 100 мг, появились антитела к меполизумабу после введения, как минимум, одной дозы меполизумаба. Нейтрализующие антитела были выявлены у одного пациента, получавшего меполизумаб. Антитела к меполизумабу не оказывали заметного влияния на фармакокинетику или фармакодинамику меполизумаба у большинства пациентов, также не было отмечено корреляции между титрами антител и изменением уровня эозинофилов.
Фармакокинетика
После п/к введения пациентам с бронхиальной астмой фармакокинетика меполизумаба была пропорциональна дозе в диапазоне доз от 12.5 мг до 250 мг.
Всасывание
После п/к введения здоровым добровольцам или пациентам с бронхиальной астмой меполизумаб всасывался медленно с медианой времени до достижения Cmax в плазме крови (Тmax) в диапазоне от 4 до 8 дней.
После однократного п/к введения в область живота, бедра или плеча здоровым добровольцам абсолютная биодоступность меполизумаба составила 64%, 71% и 75% соответственно. У пациентов с бронхиальной астмой абсолютная биодоступность меполизумаба при п/к введении в область плеча составляла 74-80%. После многократного п/к введения каждые 4 недели наблюдалось приблизительно двукратное накопление препарата в равновесном состоянии.
Распределение
После однократного в/в введения меполизумаба пациентам с бронхиальной астмой средний Vd составлял от 55 до 85 мл/кг.
Метаболизм
Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgGl, которое расщепляется при воздействии протеолитических ферментов, широко распространенных не только в ткани печени, но и во всем организме.
Выведение
После однократного в/в введения препарата пациентам с бронхиальной астмой средний общий клиренс (CL) составлял от 1.9 до 3.3 мл/сут/кг, а средний конечный T1/2 — примерно 20 дней. После п/к введения меполизумаба средний конечный T1/2 составлял от 16 до 22 дней. В популяционном фармакокинетическом анализе расчетный общий клиренс меполизумаба составлял 3.1 мл/сут/кг.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше). Данные по фармакокинетике меполизумаба при применении у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) в клинических исследованиях ограничены (n=90). Однако в популяционном фармакокинетическом анализе не выявлены признаки влияния возраста (12-82 года) на фармакокинетику меполизумаба.
Пациенты с нарушением функции почек. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику меполизумаба не проводились. На основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы у пациентов с КК 50-80 мл/мин не требуется. Данные для пациентов с КК< 50 мл/мин ограничены.
Пациенты с нарушением функции печени. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику меполизумаба не проводились. Поскольку меполизумаб расщепляется широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в ткани печени, маловероятно, что изменения функции печени окажут какое-либо влияние на выведение из организма меполизумаба.
Показания к применению:
Препарат показан в качестве дополнительной поддерживающей терапии тяжелой эозинофильной астмы у пациентов старше 18 лет.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к меполизумабу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.
Способ применения и дозы:
П/к. Препарат может быть введен в область плеча, бедра или живота. Введение осуществляет медицинский работник.
Препарат Нукала должны назначать врачи, имеющие опыт диагностики и терапии тяжелой рефрактерной эозинофильной бронхиальной астмы.
Порошок следует восстановить перед введением, восстановленный раствор необходимо использовать немедленно.
Инструкцию по восстановлению препарата перед применением см. ниже в разделе Рекомендации по применению.
Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 100 мг меполизумаба в виде п/к инъекции 1 раз каждые 4 нед. Препарат Нукала предназначен для длительной терапии. Врач должен оценивать необходимость продолжения терапии, по крайней мере, ежегодно на основании степени тяжести заболевания у пациента и результатов контроля обострений.
Особые группы пациентов
Дети (до 18 лет). Безопасность и эффективность применения препарата Нукала у детей и подростков до 18 лет не установлена.
Пожилой возраст (65 лет и старше). У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется
Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется
Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется
Рекомендации по применению
Препарат Нукала не содержит консервантов, поэтому его восстановление необходимо проводить в асептических условиях.
Побочные действия:
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: фарингит, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто: реакции гиперчувствительности (системные аллергические).
Редко: анафилаксия.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: заложенность носа.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: боль в верхних отделах живота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: экзема.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей
Часто: боль в спине.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: пирексия, местные реакции в месте инъекции, реакции на введение препарата (системные неаллергические).
Лекарственное взаимодействие:
Официальные исследования по оценке взаимодействия меполизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились.
Изоферменты системы цитохрома Р450, эффлюксные насосы и механизмы связывания с белком не принимают участие в клиренсе меполизумаба. Установлено, что повышенные концентрации провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-6) посредством взаимодействия с соответствующими рецепторами на гепатоцитах подавляют образование изоферментов CYP450 и переносчиков лекарственных препаратов, однако повышение концентрации провоспалительных маркеров при тяжелой рефрактерной эозинофильной астме является минимальным, и признаки экспрессии рецепторов ИЛ-5 альфа на гепатоцитах отсутствуют. Поэтому вероятность лекарственного взаимодействия с меполизумабом оценивается как низкая.
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 25 °С, в защищенном от света месте. Не замораживать.
Восстановленный раствор хранить не более 8 часов при температуре ниже 30 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
УСЛОВИЯ ТРАНСПОРТИРОВАНИЯ
Транспортировать при температуре не выше 25 °С, в защищенном от света месте. Не замораживать.
Срок годности: 4 года
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А., Италия (4607008133202)
