Торговое название препарата: Альгерон (Algeron)
Международное непатентованное наименование: Цепэгинтерферон альфа-2b
Лекарственная форма: раствор для подкожного введения
Действующее вещество: Пегилированный интерферон альфа-2b (Цепэгинтерферон альфа-2b)
Фармакотерапевтическая группа: цитокин.
Фармакологические свойства: Иммуностимулирующее, противовирусное.
Фармакодинамика
Цепэгинтерферон альфа-2b образуется путем присоединения к молекуле интерферона альфа-2b полимерной структуры — полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой 20 кДа. Биологические эффекты препарата Альгерон обусловлены интерфероном альфа-2b. Интерферон альфа-2b производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и вырабатывается штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен ген человеческого интерферона альфа-2b. Интерфероны оказывают противовирусное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие. Противовирусный эффект интерферона альфа-2b обусловлен связыванием его со специфическими клеточными рецепторами, что в свою очередь запускает сложный механизм последовательных внутриклеточных реакций, включающих индукцию определенных ферментов (протеинкиназа R, 2′-5′-олигоаденилатсинтетаза и белки Мх). В результате происходит подавление транскрипции вирусного генома и ингибирование синтеза вирусных белков. Иммуномодулирующее действие проявляется в первую очередь усилением клеточноопосредованных реакций иммунной системы. Интерферон повышает цитотоксичность Т-лимфоцитов и естественных киллеров, фагоцитарную активность макрофагов, способствует дифференцировке Т-хелперов, защищает Т-клетки от апоптоза.
Иммуномодулирующее действие интерферона обусловлено также влиянием на продукцию ряда цитокинов (ИЛ, интерферона гамма). Все эти эффекты интерферона могут опосредовать его терапевтическую активность.
Препараты пегилированного интерферона альфа вызывают возрастание концентрации эффекторных белков, таких как сывороточный неоптерин и 2’5′-олигоаденилатсинтетаза. При изучении фармакодинамики препарата Альгерон при однократном введении добровольцам отмечалось дозозависимое увеличение сывороточной концентрации неоптерина, Cmax которой достигался через 48 ч. При введении препарата Альгерон 1 раз в неделю в дозе 1,5 мкг/кг, сывороточная концентрация неоптерина у больных хроническим гепатитом С поддерживалась на постоянно высоком уровне.
Так же как немодифицированный интерферон альфа-2b, Альгерон обладал противовирусной активностью в экспериментах in vitro.
Фармакокинетика
В доклинических экспериментах было показано, что пегилирование молекулы интерферона альфа-2b приводит к значительному замедлению всасывания из места введения, увеличению Vd, уменьшению клиренса. Уменьшение клиренса приводит более чем к 10-кратному увеличению длительности терминального T1/2 по сравнению с немодифицированным интерфероном альфа-2b (32 против 2,2 ч). Выведение препарата Альгерон происходило в течение >153 ч (6,5 дней).
При изучении фармакокинетики препарата Альгерон при однократном введении добровольцам в терапевтической дозе 1,5 мкг/кг совместно с рибавирином сывороточная Cmax достигалась в среднем через 31 (18–48) ч после введения и составляла 1401± 233 (1250–1803) пкг/мл. AUC0–168 ч составляла в среднем 144212± 49839 (106845–226062) пкг/мл/ч. Клиренс препарата в среднем составлял 9,9±3,2 (5,2–13 мл/ч·кг),T1/2 — 57,8±8,4 (48–66,5) ч. Значение константы элиминации Кеl в среднем составляло (0,0124±0,002) ч-1.
При введении препарата Альгерон п/к 1 раз в неделю в рамках комбинированной терапии хронического гепатита С наблюдалось дозозависимое постепенное увеличение концентрации препарата до 8-й нед, после чего дальнейшей кумуляции до 12-й нед терапии препаратом Альгерон не наблюдалось.
Фармакокинетика у больных с нарушенной функцией почек. В исследованиях пэгинтерферона альфа-2а не было выявлено связи между фармакокинетическими параметрами и Cl креатинина у пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина от 20 до 100 мл/мин). При изучении пэгинтерферона альфа-2b было выявлено увеличение Cmax, AUC и T1/2 пропорционально степени почечной недостаточности.
Больным с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени необходимо проводить тщательное наблюдение и при возникновении побочных реакций снижать дозу препарата Альгерон.
Фармакокинетика у больных с нарушением функции печени. Фармакокинетические параметры препаратов пэгинтерферона альфа у здоровых лиц и больных гепатитом С одинаковы. У больных с компенсированным циррозом печени фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза. У больных с выраженным нарушением функции печени фармакокинетика препаратов пэгинтерферона альфа не изучалась, поэтому у данной группы больных применение препарата Альгерон не рекомендуется.
Фармакокинетика у пожилых людей. Параметры фармакокинетики препаратов пэгинтерферона альфа не зависят от возраста, поэтому изменения дозы у пожилых людей не требуется. Фармакокинетика у пациентов старше 70 лет не изучалась.
Показания к применению: лечение первичного хронического активного гепатита С в составе комбинированной терапии с рибавирином у взрослых пациентов с положительной РНК HCV при отсутствии признаков декомпенсации заболевания печени.
Противопоказания:
повышенная чувствительность к препаратам интерферона, полиэтиленгликолю и любым другим компонентам препарата Альгерон;
повышенная чувствительность к рибавирину или любому другому компоненту препарата;
декомпенсированный цирроз печени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно расширенных вен); цирроз печени с наличием печеночной недостаточности у больных с коинфекцией ВИЧ/хронический гепатит С (индекс Чайлд-Пью >6); аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе;нарушения функции щитовидной железы, которые не удается поддерживать на нормальном уровне путем медикаментозной терапии; эпилепсия и/или нарушение функции центральной нервной системы; тяжелые психические заболевания, в частности, депрессии, суицидальные мысли или попытки (в том числе в анамнезе); тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, включая нестабильные и неконтролируемые формы, существовавшие как минимум в течение 6 месяцев, предшествующих лечению; тяжелые заболевания почек (в том числе почечная недостаточность, клиренс креатинина <50 мл/мин, необходимость проведения гемодиализа); злокачественные новообразования; редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия); беременность и период лактации;проведение терапии у мужчин, партнерши которых беременны; детский возраст до 18 лет; выраженное угнетение костномозгового кроветворения (нейтрофилы <0.5×109/л, тромбоциты <25×109/л, гемоглобин <85 г/л).
С осторожностью:
тяжелые заболевания легких (например, хронические обструктивные заболевания легких);
сахарный диабет с тенденцией к развитию кетоацидотической комы;
нарушения, связанные со свертывающей системой крови (например, при тромбофлебите, перенесенной эмболии легочной артерии);
нейтрофилы < 1.5×109/л, тромбоциты <90×109/л, гемоглобин < 100 г/л;
в комбинации с миелотоксичными препаратами;
у пациентов с коинфекцией ВИЧ/хронический гепатит С — число CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл или менее 100 клеток/мкл при уровне РНК ВИЧ более 5000 копий/мл.
Способ применения и дозы:
Препарат Альгерон вводится подкожно, в область передней брюшной стенки или бедра. Рекомендуется чередовать места для инъекции.
Терапия должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.
При комбинированной терапии с рибавирином Альгерон применяется в виде подкожной инъекции в дозе 1,5 мкг на кг массы тела 1 раз в неделю.
Побочное действие:
При проведении комбинированной терапии препаратом Альгерон в дозе 1,5 мкг/кг/нед и рибавирином побочные реакции в основном были легкими или умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения.
Для описания частоты побочных реакций использовались следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100;
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при проведении комбинированной терапии препаратом Альгерон в дозе 1,5 мкг/кг/нед и рибавирином
Наиболее частые побочные реакции (≥1/10)
Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, раздражительность, депрессия, эмоциональная лабильность.
Со стороны ЖКТ: тошнота, диарея.
Со стороны органов дыхания: сухой кашель.
Со стороны костно-мышечной системы: боли в суставах, мышечные боли.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сухость и шелушение кожи, кожный зуд, сыпь.
Реакции вместе введения: воспаление в месте введения.
Общие симптомы: лихорадка, гриппоподобный синдром, астения, повышенная утомляемость, снижение массы тела.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Снижение гематологических показателей, как правило, отмечалось в первые 4 нед лечения; они улучшались после коррекции дозы в пределах 4–8 нед. Тромбоцитопения менее 75·109/л наблюдалась примерно у 6% больных. В большинстве случаев изменения показателей крови удавалось устранить путем снижения дозы, поэтому они не приводили к досрочному прекращению лечения. Модификация дозы рибавирина по поводу анемии требовалась у 2% больных.
Лабораторные показатели: гипогликемия, гипертриглицеридемия.
Частые побочные реакции (≥1/100;
Со стороны центральной и периферической нервной системы: головокружение.
Со стороны ЖКТ: снижение аппетита, боли в животе, сухость во рту, изжога.
Со стороны ССС: тахикардия, артериальная гипотензия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция.
Со стороны слизистых оболочек: стоматит, гингивит, конъюнктивит, блефарит.
Реакции в месте введения: боль, инфильтрат, зуд в месте введения.
Лабораторные показатели: гипергликемия, изменения уровней гормонов щитовидной железы (повышение концентрации ТТГ).
При использовании препарата Альгерон в дозе 2 мкг/кг/нед в сочетании с рибавирином помимо нежелательных явлений, которые наблюдались при применении препарата Альгерон в дозе 1,5 мкг/кг/нед, были также отмечены следующие побочные реакции: боли в области сердца (6%), меноррагия (2%), в местах введения (2%) — цианоз, точечное кровоизлияние, фурункул.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении аналогичных препаратов пэгинтерферона альфа-2b в сочетании с рибавирином.
Наиболее частые побочные реакции (≥1/10)
Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, бессонница, головокружение, нарушение концентрации внимания, депрессия, раздражительность, чувство тревоги.
Со стороны ЖКТ: тошнота, диарея, боль в животе, снижение аппетита.
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, фарингит.
Со стороны костно-мышечной системы: боли в суставах, костно-мышечные боли.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь.
Реакции в месте введения: боль и воспаление в месте введения.
Общие симптомы: лихорадка, гриппоподобный синдром, астения, повышенная утомляемость, озноб, снижение массы тела.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, нейтропения.
Частые побочные реакции (≥1/100;
Со стороны центральной и периферической нервной системы: нарушение вкусовых ощущений, атаксия, парестезия, гипестезия, эмоциональная лабильность, агрессивное поведение, снижение либидо, сонливость, гиперестезия, спутанность сознания, возбудимость, апатия, тремор, обморок.
Со стороны ЖКТ: диспепсия, неустойчивый стул, запоры, рвота, вздутие живота, сухость во рту, кровоточивость десен, стоматит, язвенный стоматит, глоссит.
Со стороны гепатобилиарной системы: гепатомегалия, желтуха.
Со стороны ССС: сердцебиение, тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы.
Со стороны органов дыхания: ринит, бронхит, синусит, заложенность носа, респираторные нарушения, ринорея, непродуктивный кашель.
Со стороны костно-мышечной системы: артрит.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: псориаз, ухудшение течения уже существовавшего псориаза, экзема, реакции фотосенсибилизации, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, дерматит, акне, фурункулез, нарушения со стороны кожи, гематома, повышенная потливость, нарушение структуры волос, нарушение со стороны ногтей.
Общие симптомы: недомогание, боли в грудной клетке, жажда, боли в правом подреберье.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропения, тромбоцитопения, лимфаденопатия. Снижение CD4+ лимфоцитов. Лечение препаратами пэгинтерферона альфа ВИЧ-инфицированных больных сопровождалось снижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов без изменения их процентного содержания. Данные изменения были полностью обратимы. Назначение препаратов пэгинтерферона альфа не оказывало негативное влияние на уровень вирусной нагрузки ВИЧ у больных с коинфекцией ВИЧ/хронический гепатит С во время и после лечения.
Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз.
Со стороны органов зрения: конъюнктивит, затуманивание зрения, боль в глазу, поражение слезной железы.
Со стороны органов слуха: нарушение/потеря слуха, шум в ушах, средний отит.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: учащенное мочеиспускание, полиурия.
Со стороны репродуктивной системы: женщины — аменорея, гиперменорея, дисменорея, боль в молочных железах, дисфункция яичников, нарушения со стороны влагалища; мужчины — импотенция, простатит, нарушения половой функции (без указания точного диагноза).
Прочие: вирусные инфекции, грибковые инфекции.
Лабораторные показатели: повышение активности АЛТ, гипербилирубинемия, изменения уровней гормонов щитовидной железы (гипо- и гипертиреоз), гипо- и гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия.
Редкие побочные реакции (≥1/10000;
Со стороны центральной и периферической нервной системы: суицидальные мысли и попытки, агрессивное поведение, иногда направленное на окружающих, психоз, включая галлюцинации, периферическая нейропатия, судорожные припадки.
Со стороны ЖКТ: панкреатит.
Со стороны ССС: аритмия, кардиомиопатия.
Со стороны костно-мышечной системы: рабдомиолиз, миозит.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: нарушенная функция почек, почечная недостаточность.
Со стороны органов зрения: ретинопатия, кровоизлияние в сетчатку глаза, закупорка вен или артерий сетчатки, очаговые изменения сетчатки, снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва.
Очень редкие побочные реакции
Со стороны центральной и периферической нервной системы: кровоизлияние в мозг, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия, полинейропатия.
Со стороны ЖКТ: ишемический колит, язвенный колит.
Со стороны органов дыхания: легочные инфильтраты, пневмонит, интерстициальный пневмонит.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная экссудативная эритема.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: панцитопения, апластическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: нефротический синдром.
Со стороны иммунной системы: саркоидоз (или обострение саркоидоза).
Лабораторные показатели: гипертриглицеридемия, гиперлактатацидемия, лактатацидоз.
Частота не установлена
Со стороны центральной и периферической нервной системы: паралич лицевого нерва, нейропатии (включая мононейропатии).
Со стороны ЖКТ: нарушения со стороны периодонта, нарушения со стороны зубов.
Со стороны иммунной системы: синдром Фогла-Коянаги-Харады, системная красная волчанка, ревматоидный артрит (впервые возникший или ухудшение состояния), васкулит, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между препаратами пэгинтерферона альфа и рибавирином.
Терапия пэгинтерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг в неделю в течение 4 недель не влияла на фармакокинетический профиль толбутамида (CYP 2C9), мефенитоина (CYP 2C19), дебризохина (CYP 2D6) и дапсона (CYP 3A4) у здоровых мужчин добровольцев. Терапия пэгинтерфероном альфа-2b (по 1,5 мг/кг в неделю в течение 4 недель) не влияла на активность изоферментов CYP1A2, CYP3A4 или N-ацетилтрансферазы, однако отмечено увеличение активности изоферментов CYP2C8/C9 и CYP2D6.
Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата Альгерон совместно с лекарственными средствами, в метаболизме которых участвуют изоферменты CYP2C8/C9 или CYP2D6.
Учитывая свойство пэгинтерферона альфа ингибировать активность изофермента 1А2 цитохрома Р450 и увеличивать площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) теофиллина (примерно на 25 %) при одновременном приеме препарата Альгерон и теофиллина, необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию его дозы.
Терапия пэгинтерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг в неделю ассоциировалась с увеличением средних уровней метаболитов метадона на 10-15 %. Хотя клиническое значение этого взаимодействия не определено, рекомендуется тщательно контролировать симптомы интоксикации метадоном во время лечения препаратом Альгерон.
У больных ВИЧ, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), повышен риск развития молочнокислого ацидоза. Поэтому при добавлении комбинации Альгерон + рибавирин к ВААРТ следует соблюдать осторожность.
Не выявлено взаимодействия между рибавирином и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ламивудин, зидовудин, ставудин). Не рекомендуется комбинация диданозина и рибавирина. Рибавирин увеличивает экспозицию диданозина и его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5-трифосфат), что может приводить к развитию фатальной печеночной недостаточности, периферической нейропатии, панкреатита, симптоматического лактатацидоза.
Срок годности: 2 года.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: ЗАО «БИОКАД», Россия (4607028393099, 4607228393105, 4607028392405, 4607028392412, 4607028392429, 4607028392436, 4607028393112, 4607028393129, 4607028393136, 4607028393143)
