Торговое название препарата: Ивлизи
Международное непатентованное наименование: Дивозилимаб (Divozilimab)
Лекарственная форма: Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Действующее вещество: Дивозилимаб (Divozilimab)
Фармакотерапевтическая группа: Иммунодепрессанты, селективные иммунодепрессанты
Фармакологические свойства:
ИВЛИЗИ (МНН дивозилимаб) — новый оригинальный препарат на основе рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела, произведенный компанией BIOCAD. Применяется для лечения рассеянного склероза с обострениями у взрослых пациентов старше 18 лет.
Анализ фармакодинамики проводили на основании измерения уровня CD19+ B-клеток (включая субпопуляции В-клеток), так как дивозилимаб препятствует распознаванию CD20+ при проведении анализа.
Внутривенное введение препарата дивозилимаб приводило к быстрому (максимальный фармакодинамический эффект отмечался примерно через 48 часов после инфузии) истощению пула CD19+ В-клеток в крови. В течение 6 месяцев после введения пул CD19+ В-клеток либо не восстанавливался, либо отмечалось незначительное повышение, ни в одном случае не достигавшее исходных значений, равно как и нижней границы нормы.
Фармакокинетические свойства препарата дивозилимаб были описаны с помощью двухкомпартментной модели.
Уровень моноклонального антитела против CD20 исследовался в сыворотке крови пациентов с рассеянным склерозом на протяжении 6 месяцев (4032 часов) после однократного или двукратного введения препарата.
При оценке величины экспозиции препарата дивозилимаб по фармакокинетическому показателю площадь под кривой «концентрация-время» на протяжении 6 месяцев после введения препарата ИВЛИЗИ (AUC0–4032) наблюдалась тенденция к дозозависимости, которая в диапазоне суммарно вводимых доз от 100 мг до 1000 мг носила характер, близкий к дозопропорциональному. Среднее значение показателя AUC0–4032 препарата дивозилимаб на протяжении 6 месяцев после инфузии препарата в суммарной дозе 500 мг составило 19307,3 мкг*ч/мл.
Среднее значение максимальной концентрации (Cmax) после однократной инфузии препарата в дозе 500 мг составило 86,3 мкг/мл.
Абсорбция
Препарат ИВЛИЗИ вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.
Распределение
Объём распределения (Vd) препарата составил 0,12 л/кг.
Метаболизм
Отдельных исследований метаболизма препарата дивозилимаб не проводили. Известно, что метаболизм биологических препаратов представляет собой расщепление до олигопептидов и отдельных аминокислот.
Выведение
Клиренс составил 0,69 мл/ч*кг. Период полувыведения (T1/2) дивозилимаба не продемонстрировал дозозависимости в диапазоне доз от 50 мг до 500 мг. В среднем период полувыведения при введении препарата в этих дозах составил примерно 10,3 дня.
Показания к применению:
Применяется у взрослых пациентов старше 18 лет для лечения рассеянного склероза с обострениями, который включает ремиттирующий рассеянный склероз и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с обострениями, с признаками активности заболевания по данным клинического обследования или данным визуализирующих методов обследования.
Противопоказания:
— Гиперчувствительность к дивозилимабу или любому компоненту препарата,
— Жизнеугрожающие инфузионные реакции при применении моноклональных антител в анамнезе,
— Инфекционные заболевания в активной фазе, включая туберкулёз и активный вирусный гепатит B,
— Тяжелая иммуносупрессия, включая обусловленную текущим иммуносупрессивным лечением (исключением является симптоматическое лечение кортикостероидами обострений рассеянного склероза),
— Существующие злокачественные заболевания, за исключением пациентов с базальноклеточным раком кожи и онкологическими заболеваниями, для лечения которых используются anti-CD20-антитела,
— Беременность и период грудного вскармливания,
— Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата ИВЛИЗИ у детей и подростков)
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Немедленно сообщите своему врачу, если Вы принимаете, недавно принимали или могли принимать любые другие лекарственные препараты.
В частности, сообщите лечащему врачу, если:
Вы принимали, принимаете или планируете принимать лекарственные препараты, оказывающие влияние на иммунную систему (такие как химиотерапевтические препараты, иммунодепрессанты или другие лекарственные препараты для лечения PC). Влияние этих лекарственных препаратов на иммунную систему в комбинации с препаратом ИВЛИЗИ может быть чрезмерно сильным. Лечащий врач может отложить лечение препаратом ИВЛИЗИ или отменить применение таких лекарственных препаратов до начала лечения препаратом ИВЛИЗИ.
Способ применения и дозы:
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Следует использовать стерильные иглу и шприц для приготовления раствора для инфузий препарата ИВЛИЗИ. Препарат не содержит консервантов и предназначен только для однократного использования.
В концентрате препарата ИВЛИЗИ допускается содержание мелкодисперсных прозрачных и/или отражающих свет частиц, что сопровождается усилением опалесценции. Концентрат нельзя использовать при изменении окраски или при наличии дискретных посторонних включений.
Введение раствора рекомендуется с использованием инфузионной системы со встроенным фильтром с диаметром пор 0,22 микрометров и менее.
Чтобы приготовить раствор для в/в введения, концентрат препарата ИВЛИЗИ следует развести в инфузионном пакете, содержащем 0,9%-ный раствор натрия хлорида в соотношениях 250 мг/200 мл или 500 мг/400 мл. Концентрация готового раствора должна составлять примерно 1,25 мг/мл.
Непосредственно перед инфузией содержимое инфузионного пакета должно иметь комнатную температуру. При наличии дискретных посторонних включений приготовленный раствор использовать нельзя. С точки зрения микробиологической чистоты раствор для инфузии следует использовать сразу после приготовления. В исключительных случаях готовый раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2–8 C и при комнатной температуре. Если инфузию не удаётся завершить в указанный период, оставшийся в инфузионном пакете раствор следует уничтожить.
Особые указания:
Отслеживание
Для отслеживания биотехнологических препаратов необходимо записывать наименование и номер серии введенного пациенту препарата в медицинской документации.
Инфузионные реакции
Развитие инфузионных реакций у пациентов, получающих ИВЛИЗИ может быть связано с высвобождением цитокинов и/или химических медиаторов. Симптомы инфузионных реакций могут развиться во время любой инфузии, но наиболее часто они отмечаются во время первого введения препарата. Инфузионные реакции также могут развиться в течение 24 часов после инфузии. Симптомы инфузионных реакций включали повышение артериального давления, тахикардия, озноб, повышение температуры тела, тремор, головная боль, сыпь, пульсация в височных областях, жжение в груди, тошнота, приливы, мышечные боли, зуд, и другие. На фоне anti-CD20 терапии возможно развитие реакции гиперчувствительности. Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от реакций острой гиперчувствительности 1-го типа (опосредованных IgE).
Контроль инфузионных реакций
Рекомендации по коррекции инфузии препарата пациентам, у которых развились жизнеугрожающие, тяжелые, умеренные или легкие инфузионные реакции, приведены в разделе «Коррекция дозы». При развитии тяжелых симптомов со стороны дыхательной системы (таких как бронхоспазм или эпизод обострения бронхиальной астмы) инфузия должна быть немедленно прекращена. Продолжать терапию в дальнейшем нельзя. После проведения симптоматического лечения пациент должен находиться под наблюдением до полного разрешения симптомов со стороны дыхательной системы, поскольку за первоначальным улучшением симптомов может последовать их ухудшение. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации Нью-Йоркской Ассоциации по изучению заболеваний сердца) в анамнезе применение препарата ИВЛИЗИ не изучалось.
После завершения инфузии
За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения симптомов инфузионных реакций, как минимум, в течение одного часа после завершения инфузии. Врач должен предупредить пациента о том, что развитие инфузионных реакций возможно в течение 24 часов после инфузии.
Реакции гиперчувствительности
В ходе контролируемых клинических исследований реакции гиперчувствительности при применении препарата ИВЛИЗИ не были выявлены. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности и инфузионных реакций. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть во время любой инфузии, однако, как правило, они отсутствуют во время первой инфузии. Если в ходе последующих инфузий усугубляются ранее наблюдавшиеся симптомы или возникают новые тяжелые симптомы, необходимо немедленно рассмотреть вероятность развития реакции гиперчувствительности. При подозрении на развитие реакции гиперчувствительности во время инфузии необходимо немедленно прекратить инфузию и не возобновлять в дальнейшем. Пациентам с установленной IgE опосредованной гиперчувствительностью к препарату ИВЛИЗИ противопоказана терапия данным препаратом.
Инфекции
Препарат ИВЛИЗИ не должен применяться у пациентов с активными, серьезными инфекциями (например, туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции) или с тяжелой иммуносупрессией (например, значительно сниженное количество клеток CD4 или CD8). У пациентов с активной инфекцией применение препарата ИВЛИЗИ следует отложить до купирования инфекции. Во время лечения препаратом ИВЛИЗИ могут возникнуть серьезные инфекции, включая смертельные случаи (наблюдаемые на терапии anti-CD20-антителами, в т.ч окрелизумабом). Частота летальных инфекций, о которых сообщалось во время лечения anti-CD20-антителами, сопоставима с частотой летальных инфекций в группе плацебо в других исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом. Реактивация гепатита B
У пациентов, получавших лечение anti-CD20-антителами, сообщалось о реактивации вируса гепатита B, в некоторых случаях приводившей к развитию фульминантного гепатита, печеночной недостаточности, летальному исходу. Перед назначением препарата ИВЛИЗИ всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита B в соответствии с локальными руководствами. Препарат ИВЛИЗИ не следует применять пациентам с активным вирусом гепатита B (активная инфекция должна быть подтверждена положительными результатами определения поверхностного антигена (HBsAg) и антител к антигенам вируса гепатита B (HBcAb)). Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита B (отрицательный результат анализа на HBsAg и положительный результат на HBcAb), а также носителям вируса гепатита B (положительный результат на HBsAg), следует проконсультироваться с гепатологом перед назначением препарата ИВЛИЗИ. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита B в соответствии с локальными стандартами.
Отсроченная нейтропения
На фоне терапии anti-CD20-антителами сообщалось о случаях позднего наступления нейтропении. Хотя в некоторых случаях развивалась нейтропения 3 или 4 степени, в большинстве случаев наблюдалась степень 1 или 2. О случаях позднего наступления нейтропении сообщалось по крайней мере через 4 недели после последней инфузии antiCD20-антителами. У пациентов с признаками и симптомами инфекции рекомендуется измерение количества нейтрофилов в крови.
Лечение иммуносупрессантами до, во время и после терапии препаратом ИВЛИЗИ
При наличии других аутоиммунных заболеваний не рекомендуется одновременный прием ИВЛИЗИ и других иммуносупрессивных препаратов (таких, как препараты, изменяющие течение ревматоидного артрита, биологического и небиологического происхождения, микофенолата мофетила, циклофосфамида, азатиоприна, длительного приема кортикостероидов), за исключением кортикостероидов, назначаемых для симптоматического лечения обострений РС, в связи с повышенным риском развития серьезных инфекций, включая оппортунистические инфекции. Назначать терапию препаратом ИВЛИЗИ после иммуносупрессивной терапии или иммуносупрессивную терапию после терапии препаратом ИВЛИЗИ следует с учетом того, что возможно перекрывание их фармакодинамических эффектов. При назначении препарата ИВЛИЗИ следует соблюдать осторожность, принимая во внимание фармакодинамику других препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), так как применение препарата ИВЛИЗИ в комбинации с другими ПИТРС не изучалось.
Вакцинация
Врач должен проверить статус вакцинации пациента, соблюдать национальные действующие рекомендации по вакцинации для профилактических прививок, а также обновлять важные профилактические прививки перед началом лечения препаратом ИВЛИЗИ. В случае проведения вакцинации ее необходимо завершить, по меньшей мере, за 6 недель до начала лечения препаратом ИВЛИЗИ. Безопасность иммунизации живыми или живыми ослабленными вакцинами после терапии препаратом ИВЛИЗИ не изучалась. Во время терапии препаратом ИВЛИЗИ, а также до восстановления пула В-клеток проводить вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами не рекомендуется.
Внутриутробная экспозиция anti-CD20-антител и вакцинация новорожденных и детей живыми и живыми ослабленными вакцинами
Из-за потенциального истощения пула В-клеток у новорожденных и детей, матери которых получали препарат ИВЛИЗИ во время беременности, вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами рекомендуется отложить до восстановления пула Bклеток; перед проведением вакцинации новорожденных и детей рекомендуется измерять уровень CD19+ В-клеток. Все вакцинации, за исключением вакцинации живыми и живыми ослабленными вакцинами, рекомендуется проводить согласно национальному графику иммунизации. Рекомендуется обсудить безопасность и сроки вакцинации с педиатром.
Малигнизация
По литературным данным при применении anti-CD20-антител может быть повышен риск малигнизации. За исключением пациентов с базальноклеточным раком кожи, лечение препаратом ИВЛИЗИ не должно быть рекомендовано пациентам с существующими злокачественными новообразованиями (включая пациентов, которые находятся под активным наблюдением). У пациентов с известными факторами риска возникновения злокачественных новообразований следует тщательно взвесить пользу и риск для терапии препаратом ИВЛИЗИ, а также провести соответствующее обследование перед началом и во время лечения.
Содержание натрия
Препарат ИВЛИЗИ содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон, то есть, по сути, не содержит натрия.
Побочные действия:
При применении препарата ИВЛИЗИ были зарегистрированы следующие нежелательные реакции, о которых необходимо немедленно сообщить лечащему врачу:
— Инфузионные реакции
Инфузионные реакции являются наиболее частой нежелательной реакцией препарата ИВЛИЗИ (очень часто: могут возникать у более чем 1 из 10 человек). В большинстве случаев они представляют собой легкие реакции, однако могут развиваться и серьезные.
Немедленно сообщите лечащему врачу или медсестре, есть у Вас возникли какие-либо признаки или симптомы инфузионной реакции в процессе инфузии или в течение 24 часов после инфузии.
Симптомы могут включать в себя, в том числе:
— повышение артериального давления
— учащенное сердцебиение
— озноб
— лихорадка (повышение температуры тела)
— тремор (дрожь конечностей)
— головная боль
— сыпь
— пульсация в височных областях
— жжение в груди
— тошнота
— приливы жара
— мышечные боли
— зуд
В случае инфузионной реакции Вам будут назначены лекарственные препараты для их лечения, а также может потребоваться замедлить или остановить инфузию. После исчезновения реакции инфузию можно продолжить. Если инфузионная реакция угрожает жизни, лечащий врач может полностью прекратить лечение препаратом ИВЛИЗИ.
— Инфекции
Препарат ИВЛИЗИ может повышать восприимчивость к инфекциям. У пациентов, получающих препарат ИВЛИЗИ для лечения PC, наблюдались следующие инфекции (часто: могут возникать не более чем у 1 из 10 человек):
— инфекция верхних дыхательных путей
— инфекции нижних дыхательных путей
Немедленно сообщите лечащему врачу или медсестре, если у Вас возникли какие-либо из следующих признаков инфекции:
— лихорадка или озноб
— кашель, который не прекращается
Прочие нежелательные реакции:
Очень часто (могут возникать более чем у 1 человека из 10)
— Изменение лабораторных показателей (анализов крови): снижение уровня клеток крови (лимфоцитов), которые помогают защищать организм от инфекции
Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10)
— Депрессия
— Головная боль
— Алопеция (выпадение волос)
— Изменения лабораторных показателей (анализов крови): уменьшение содержания гемоглобина в крови (анемия), снижение уровня лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, повышение скорости оседания эритроцитов, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы
— Повышение артериального давления
— Повышение температуры тела
Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100):
— Герпес (например, герпес на губах, опоясывающий лишай и генитальные язвы)
— Грибковое поражение (в том числе мочеполовой системы)
— Диарея
Медикаментозное поражение печени
— Сыпь
— Изменение лабораторных показателей (анализов крови): повышение уровня аланинаминотрансферазы., снижение уровня эритроцитов.
Передозировка:
Если Вам ввели препарат ИВЛИЗИ больше, чем следовало
При случайном превышении дозы препарата ИВЛИЗИ необходимо немедленно прекратить инфузию и сразу сообщить об этом лечащему врачу.
Если Вы пропустили инфузию препарата ИВЛИЗИ
— Если Вы пропустили инфузию препарата ИВЛИЗИ, необходимо немедленно назначить новое введение. Не ждите следующей плановой инфузии.
— Для обеспечения максимальной эффективности препарата ИВЛИЗИ важно вовремя получать каждую инфузию.
Если Вы прекратили применение препарата ИВЛИЗИ
— Важно продолжать лечение до тех пор, пока Вы и Ваш лечащий врач считаете, что лекарственный препарат оказывает положительное действие.
— Некоторые побочные эффекты могут быть связаны с низким числом B-клеток. После прекращения лечения препаратом ИВЛИЗИ® у Вас могут сохраняться нежелательные реакции, пока число В-клеток не придет в норму. Число В-клеток постепенно увеличится до нормального значения. Это может занять от 6 месяцев до 2,5 лет, а в редких случаях — до нескольких лет.
— До начала применения любых других лекарственных препаратов сообщите лечащему врачу, когда Вы получали последнюю инфузию препарата ИВЛИЗИ.
При возникновении дополнительных вопросов о применении данного лекарственного препарата обратитесь к лечащему врачу.
Условия хранения:
Препарат ИВЛИЗИ будет храниться у медицинских работников в больнице или клинике при следующих условиях:
— Данный лекарственный препарат следует хранить в недоступном для детей месте.
— Хранить при температуре 2-8°C. Флакон хранить в картонной пачке для защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать.
Срок годности:
Невскрытый флакон
ИВЛИЗИ, 250 мг, концентрат для приготовления раствора для инфузий — 2 года.
ИВЛИЗИ, 125 мг, концентрат для приготовления раствора для инфузий — 6 месяцев.
Приготовленный раствор для внутривенных инфузий
С точки зрения микробиологической чистоты раствор для инфузии следует использовать сразу после приготовления. В исключительных случаях готовый раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8°C или при комнатной температуре. Если инфузию не удается завершить в указанный период, оставшийся в инфузионном пакете раствор следует уничтожить.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: АО «БИОКАД», Россия (4610117421719, 4610117421726)
