Торговое название препарата: Апрокан
Международное непатентованное наименование: Флутамид (Flutamide)
Лекарственная форма: Таблетки
Действующее вещество: Флутамид (Flutamide)
Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, антиандроген
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика:
Флутамид является нестероидным антиандрогенным противоопухолевым препаратом. Конкурентно блокирует взаимодействие андрогенов с их клеточными рецепторами. Механизм действия основан на ингибировании захвата андрогена и/или ингибировании связывания андрогена в ядрах клеток тканей-мишеней. Его способность препятствовать действию тестостерона на клеточном уровне служит дополнением к лекарственной «кастрации», вызываемой агонистами гонадотропин-рилизинг-гормнона (ГнРГ). Органами-мишенями фармакологического действия флутамида являются предстательная железа и семенные пузырьки. Флутамид не обладает эстрогенной, антиэстрогенной, прогестагенной и антигестагенной активностью.
Фармакокинетика:
Всасывание
При приеме внутрь препарат полностью и быстро всасывается.
Метаболизм
Подвергается биотрансформации в печени с образованием биологически активного а- гидроксилированного производного (2-оксифлутамида). Время достижения максимальной концентрации активного метаболита — 2 часа, связь с белками 94-96%.
Выведение
Из организма препарат выводится преимущественно почками, приблизительно 4,2% выделяется с калом в течение 72 часов. Период полувыведения активного метаболита из плазмы составляет около 6 часов (у пациентов пожилого возраста — 8 часов после однократного приема и 9,6 часов при стабильной концентрации). После многократного приёма внутрь флутамида по 250 мг 3 раза в день равновесная концентрация препарата и его активного метаболита в плазме достигается после четвертой дозы флутамида.
Показания к применению:
Лечение метастазирующего рака предстательной железы, когда показано подавление действия тестостерона:
в начале лечения в комбинации с агонистами ГнРГ;
в качестве дополнительного лечения пациентов, уже получающих терапию агонистами ГнРГ;
у пациентов с хирургической кастрацией;
лечение пациентов, у которых другие виды гормонотерапии были неэффективными или при непереносимости подобного лечения.
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к флутамиду или к другим компонентам препарата.
— Выраженная печеночная недостаточность.
— Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью:
Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, с нарушенной функцией печени, с почечной недостаточностью, со склонностью к тромбозам и при сердечнососудистых заболеваниях, а также при состояниях, предрасполагающих к интоксикации анилином (один из метаболитов флутамида — метиланилинованное производное): дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, курение, гемоглобинопатия (М гемоглобин).
Беременность и лактация:
Флутамид показан к применению только у мужчин. Во время лечения флутамидом необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Взаимодействия между флутамидом и лейпрорелином не наблюдалось, однако, при комбинированной терапии флутамидом и агонистами ГнРГ должны быть учтены возможные побочные эффекты каждого препарата.
У пациентов, получающих пероральную, антикоагулянтную терапию, после начала лечения флутамидом отмечалось увеличение протромбинового времени. По этой причине рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени и может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта при совместном приеме флутамида с пероральными антикоагулянтами.
Сообщалось о случаях повышения концентрации теофиллина в плазме.
Одновременный прием другого потенциально гепатотоксичного лекарственного средства должен осуществляться только после тщательной оценки соотношения пользы и риска. Учитывая известную возможную гепато- и нефротоксичность препарата, следует избегать чрезмерного употребления этанола.
Поскольку антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT, следует очень тщательно оценивать одновременное применение флутамида и лекарственных средств, которые способствуют удлинению интервала QT, или лекарственных средств, которые могут привести к развитию аритмии по типу «пируэт», таких, как лекарственные средства против аритмии класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетил, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т.д.
Способ применения и дозы:
Внутрь по 250 мг 3 раза в день каждые 8 часов. В случае достижения положительного эффекта препарат применяется до появления признаков прогрессирования опухолевого заболевания.
В случае сочетанной терапии с агонистами ГнРГ оба препарата могут быть назначены одновременно или приём флутамида начинают за три дня до первого приёма агониста ГнРГ. В случае применения лучевой терапии Апрокан назначают за 8 недель до ее начала и продолжают приём препарата в течение всего времени лучевой терапии.
Особые указания:
Лечение флутамидом должно назначаться специалистом.
При комбинированной терапии с агонистами ГнРГ рекомендуется начать прием флутамида по меньшей мере за 3 дня до первого приема агониста ГнРГ, так как в таком случае будет снижаться вероятность развития и тяжесть индуцированных агонистами ГнРГ побочных эффектов.
При комбинированной терапии с агонистами ГнРГ рекомендуется обратить внимание на контроль концентрации глюкозы и/или гликозилированного гемоглобина в крови у пациентов, так как возникает снижение толерантности к глюкозе, что может привести к сахарному диабету или потере гликемического контроля у пациентов с ранее установленным сахарным диабетом.
Комбинированная терапия с агонистами ГнРГ может негативно влиять на минеральную плотность костной ткани, что увеличивает риск патологических переломов. Рекомендуется профилактика и лечение костных осложнений.
В случае наличия нарушений функции печени применение флутамида в течение длительного срока возможно только при тщательном анализе соотношения риск/польза. Применение флутамида у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано.
До начала лечения флутамидом необходимо оценить функцию печени. Лечение флутамидом не должно начинаться при повышении активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови более чем в 2-3 раза.
Лечение флутамидом следует проводить под контролем активности «печеночных» трансаминаз в крови. Функция печени обычно возвращалась в исходное состояние после отмены препарата; однако имеются сообщения о смертельных исходах вследствие тяжелого поражения печени, связанного с применением флутамида.
Соответствующие лабораторные исследования по оценке функции печени должны выполняться каждому пациенту 1 раз в месяц в течение первых 4 месяцев терапии и периодически в дальнейшем или при развитии первых признаков/симптомов нарушения печеночной функции (зуд, потемнение мочи, устойчивая потеря аппетита, желтуха, напряжение в правом подреберье или необъяснимые другими причинами гриппоподобные симптомы). Терапия флутамидом должна быть прекращена при наличии лабораторных признаков поражения печени или при клинической желтухе при отсутствии подтвержденных биопсией метастазов в печени или при более чем 2-3-кратном повышении активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови без патологических признаков.
Во время лечения возможно увеличение плазменных концентраций тестостерона и эстрадиола, что может вызывать задержку жидкости в организме. В тяжелых случаях это может привести к повышенному риску стенокардии и сердечной недостаточности. По этой причине флутамид должен применяться с осторожностью у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями. Флутамид может усиливать периферические отеки или припухлость в области лодыжек у пациентов, склонных к данным состояниям.
Увеличение плазменной концентрации эстрадиола может приводить к увеличению частоты тромбоэмболических осложнений.
Флутамид должен с осторожностью применяться у пациентов с почечной недостаточностью.
Антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT. Перед применением флутамида у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или с наличием факторов, которые могут приводить к удлинению интервала QT, а также у пациентов, принимающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут стать причиной удлинения интервала QT, врач должен оценить соотношение польза/риск, включая возможное развитие аритмии по типу «пируэт» у таких пациентов.
Длительная терапия у пациентов без лекарственной или хирургической кастрации требует регулярного контроля сперматограммы.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
В период терапии необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития сонливости, головной боли, спутанности сознания).
Побочные действия:
Монотерапия
Наиболее частыми неблагоприятными побочными реакциями флутамида, о которых сообщалось, были гинекомастия и/или напряжение в грудной железе, иногда сопровождающиеся галактореей. Данные реакции обычно исчезают после прекращения лечения или уменьшения дозы.
Флутамид демонстрирует слабую способность нарушать работу сердечно-сосудистой системы, по сравнению с диэтилстильбэстролом это нарушение выражено значительно слабее.
Комбинированная терапия
Наиболее частыми побочными эффектами комбинированной терапии флутамидом и агонистами ГнРГ были «приливы» крови, снижение полового влечения, импотенция, диарея, тошнота и рвота. За исключением диареи, остальные указанные побочные явления возможны при приеме одних только агонистов ГнРГ, причем развиваются они с сопоставимой частотой.
Высокая частота развития гинекомастии, наблюдавшаяся при монотерапии флутамидом, была значительно ниже при комбинированной терапии.
При определении частоты использовались следующие общепринятые показатели: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), иногда (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000), а также неизвестно (оценка на основании доступных данных не может быть выполнена).
| Класс системы органов | Монотерапия | Комбинированная терапия агонистами ГнРГ |
| Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованиях | ||
| Часто: | Преходящее нарушение функции печени | |
| Редко: | Повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови | |
| Нарушение со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Редко: | Лимфедема | Анемия, лейкопения, тромбоцитопения |
| Очень редко: | Гемолитическая анемия, макроцитарная анемия, метгемоглобинемия, сульфгемоглобинемия | |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Редко: | Головокружение, головная боль | Чувство онемения, спутанность сознания, нервозность |
| Нарушения со стороны органа зрения | ||
| Редко: | Нарушение зрения | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Редко: | Интерстициальный пневмонит, диспноэ | |
| Очень редко: | Кашель | Легочные проявления (например, одышка), интерстициальное поражение легких |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | ||
| Очень часто: | Диарея, тошнота, рвота | |
| Часто: | Диарея, тошнота, рвота | |
| Редко: | Желудочно-кишечные расстройства неясной этиологии, изжога, запор | Желудочно-кишечные расстройства неясной этиологии |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Редко: | Поллакиурия, никтурия, недержание мочи | |
| Очень редко: | Изменение цвета мочи на янтарный или зеленовато-желтый | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Редко: | Зуд, экхимозы | Сыпь |
| Очень редко: | Фотосенсибилизация | Фотосенсибилизация, эритема, изъязвление кожных покровов, эпидермальный некролиз |
| Частота неизвестна: | Изменение структуры волос | |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||
| Редко: | Симптомы нейромышечных расстройств | |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ||
| Часто: | Повышенный аппетит | |
| Редко: | Анорексия | Анорексия |
| Очень редко: | Гипергликемия, обострение сахарного диабета | |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | ||
| Редко: | Опоясывающий лишай | |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | ||
| Очень редко: | Новообразование грудной железы у мужчин* | |
| Нарушения со стороны сердца | ||
| Неизвестно: | Удлинение интервала QT | Удлинение интервала QT |
| Нарушения со стороны сосудов | ||
| Очень часто: | «Приливы» | |
| Редко: | «Приливы» | Повышение артериального давления |
| Очень редко: | Повышение артериального давления | |
| Частота неизвестна: | Тромбоэмболия | |
| Общие расстройства и нарушения вместе введения | ||
| Часто: | Повышенная утомляемость | |
| Редко: | Отеки, слабость, недомогание, жажда, боль в грудной клетке | Отеки, раздражение в месте инъекции |
| Нарушения со стороны иммунной системы | ||
| Редко: | Волчаночноподобный синдром | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | ||
| Часто: | Гепатит | |
| Нечасто: | Гепатит | |
| Редко: | Нарушение функции печени, желтуха | |
| Очень редко: | Холестатическая желтуха, печеночная энцефалопатия, гепатоцеллюлярный некроз, гепатотоксичность с летальным исходом | |
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | ||
| Очень часто: | Гинекомастия и/или боль в грудной железе, галакторея | Снижение полового влечения, импотенция |
| Нечасто: | Гинекомастия | |
| Редко: | Снижение полового влечения, уменьшение образования спермы | Диспареуния |
| Частота неизвестна: | Увеличение концентрации тестостерона в плазме крови (в начальном периоде терапии) | |
| Нарушения психики | ||
| Часто: | Бессонница | |
| Редко: | Тревожность, депрессия | Депрессия, тревожность |
*Имелось несколько сообщений о злокачественных новообразованиях грудной железы у пациентов мужчин, принимающих флутамид в таблетках. В одном сообщении речь шла об уплотнении в грудной клетке, которое впервые было обнаружено за три или четыре месяца до начала монотерапии флутамидом у пациента с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. После иссечения образования была диагностирована низкодифференцированная протоковая карцинома. В другом сообщении речь шла о гинекомастии и узле, замеченных через два и шесть месяцев, соответственно, после начала монотерапии флутамидом по поводу распространенного рака предстательной железы. Через девять месяцев после начала лечения узел был иссечен, и в нем была диагностирована умеренно дифференцированная инвазивная протоковая карцинома, стадия T4N0M0, G3.
Иногда может развиваться микрондулярное поражение грудной железы.
В начале монотерапии флутамидом возможно повышение уровня тестостерона в сыворотке; в дополнение к этому могут появиться «приливы» и изменения в характере оволосения.
В пострегистрационных период имели место сообщения о случаях острой почечной недостаточности, интерстициального нефрита, и ишемии миокарда; частота их неизвестна.
Передозировка:
Симптомы:
При приеме в дозе 1500 мг/сутки в течение 36 недель наблюдается гинекомастия, напряженность в грудной железе, повышение активности аспартатаминотрансферазы.
Лечение:
Промывание желудка. Специфического антидота нет. Симптоматическая терапия, постоянный контроль жизненно важных функций. Гемодиализ неэффективен.
Условия хранения:
Хранить при температуре от +15ºC до +25ºC.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности: 3 года.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: АО «Фармсинтез», Россия (4605310020937, 4650094094582, 4650094095251)
