Торговое название препарата: Кевзара (Cevzara)
Международное непатентованное название: Сарилумаб
Лекарственная форма: раствор для подкожного введения
Действующее вещество: сарилумаб
Фармакотерапевтическая группа: иммунодепрессанты, ингибиторы интерлейкина
Фармакологическое действие:
Фармакодинамика.
Сарилумаб — человеческое м оноклональное антитело (подтип IgGl) к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6). Сарилумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (IL-6Ra), и подавляет ИЛ-6-опосредованную передачу сигнала с вовлечением убиквитарного сигнального белка гликопротеина 130 (gp 130) и STAT-3 белков (трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции-3). В функциональных исследованиях на человеческих клетках было показано, что сарилумаб способен блокировать сигнальный путь ИЛ-6, измеряемый по степени подавления STAT-3 белков, только в присутствии ИЛ-6. ИЛ-6 — это плейотропный цитокин, который стимулирует различные клеточные ответы, такие как пролиферация, дифференцировка, выживаемость и апоптоз клеток; активирует высвобождение белков острой фазы воспаления в гепатоцитах, включая С-реактивный белок (СРВ) и сывороточный амилоид А. Повышенный уровень ИЛ-6, выявляемый в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом, играет важную роль как в развитии патологического воспаления, так и в развитии деструкции суставов, которые являются отличительными признаками ревматоидного артрита. ИЛ-6 участвует в различных физиологических процессах, таких как миграция и активация Т- и В-лимфоцитов, моноцитов и остеокластов, приводя к развитию системного воспаления, воспаления синовиальной оболочки суставов и развитию костных эрозий у пациентов с ревматоидным артритом. Действие сарилумаба приводит к уменьшению воспаления и сопровождается изменениями лабораторных показателей, такими как снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и повышение концентрации липидов. После подкожного введения сарилумаба в разовых дозах 150 мг и 200 мг у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня СРБ. Уровень СРБ снижался до нормальных значений уже через 4 дня после начала лечения. У пациентов с ревматоидным артритом после введения разовой дозы сарилумаба АЧН снижалось до минимального значения в течение 3-4 дней, а затем восстанавливалось до исходного уровня. Лечение сарилумабом приводило к снижению уровня фибриногена и сывороточного амилоида А, а также к повышению уровней гемоглобина и альбумина сыворотки крови. Эффективность и безопасность препарата были оценены в 3-х рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследованиях. В исследовании MOBILITY принимали участие 1197 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию метотрексатом. Пациенты получали препарат в дозах 200 мг, 150 мг или плацебо каждые 2 недели одновременно с метотрексатом. В исследовании TARGET принимали участие 546 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию одним или несколькими антагонистами ФНО-а или в случае их непереносимости. Пациенты получали препарат в дозах 200 мг или 150 мг или плацебо в сочетании с традиционными болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами [тБМАРП] каждые 2 недели. На 24-й неделе терапии в обоих исследованиях у пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг или 150 мг в сочетании с тБМАРП 1 раз каждые 2 недели частота ответа ACR20, ACR50 и ACR70 была выше, чем у пациентов, получавших плацебо. В открытой продленной фазе исследования эти результаты сохранялись в течение 3-х лет терапии. В исследовании MOBILITY к 52-й неделе большая часть пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг или 150 мг 1 раз каждые 2 недели в сочетании с метотрексатом, достигла ремиссии, определяемой по DAS28-CPB < 2,6 (Индексу активности болезни по 28 суставам — С- реактивный белок), по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо в сочетании с метотрексатом. В исследованиях MOBILITY и TARGET в группе активного лечения более высокая частота ответа по критериям ACR20 по сравнению с группой плацебо наблюдалась уже через 2 недели; результаты сохранялись на протяжении всего исследования. Результаты исследования MOBILITY через 52 недели терапии были сходны с результатами исследования TARGET через 24 недели. В исследовании MOBILITY эффективность обеих доз препарата в сочетании с метотрексатом превосходила эффективность комбинации плацебо и метотрексата в отношении структурных повреждений суставов, оцениваемых по изменению модифицированного счёта Шарпа/ван дер Хейде по сравнению с исходным уровнем через 24 и через 52 недели. Через 52 недели терапии препаратом в дозе 200 мг и в дозе 150 мг в сочетании с метотрексатом было отмечено уменьшение прогрессирования структурных повреждений на 91 % и 68 %, соответственно, по сравнению с комбинацией плацебо и метотрексата. В исследованиях MOBILITY и TARGET к 16-й и 12-й неделе неделе терапии соответственно было продемонстрировано более выраженное улучшение функционального статуса по HAQ-DI в группах препарата по сравнению с плацебо, которое сохранялось до 52 недели в исследовании MOBILITY. Исследование MONARCH — 24-недельное рандомизированное двойное слепое, двойное маскированное исследование, в котором сравнивали монотерапию препаратом в дозе 200 мг с монотерапией адалимумабом в дозе 40 мг. Препарат в дозе 200 мг превосходил адалимумаб в дозе 40 мг в отношении снижения активности заболевания и улучшения функционального статуса.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика сарилумаба исследовалась у 2186 пациентов с ревматоидным артритом, из которых 751 пациент получал препарат в дозе 150 мг и 891 пациент — в дозе 200 мг подкожно 1 раз каждые 2 недели в течение до 52-х недель. Медиана максимальной концентрации достигалась через 2-4 дня после введения препарата. В равновесном состоянии концентрация сарилумаба в интервалах между введениями, которая измерялась с помощью площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC), увеличивалась в 2 раза при повышении дозы со 150 мг до 200 мг при введении 1 раз каждые 2 недели. Равновесное состояние достигалось через 12-16 недель с 2-3-кратным накоплением по сравнению с концентрацией после введения разовой дозы. При введении дозы 150 мг 1 раз каждые 2 недели расчетные средние значения (±стандартное отклонение) в равновесном состоянии AUC, минимальная концентрация (Cmin) и максимальная концентрация (Смах) сарилумаба составили 210±115 мг*сут/л, 6,95±7,6 мг/л и 20,4±8,27 мг/л, соответственно. При введении дозы 200 мг 1 раз каждые 2 недели расчетные средние значения (±стандартное отклонение) в равновесном состоянии AUC, Cmin и Смах сарилумаба составили 396±194 мг*сут/л, 16,7± 13,5 мг/л и 35,4 ±13,9 мг/л, соответственно. У пациентов с ревматоидным артритом кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составил 8,3 л. Метаболизм сарилумаба не изучен. Предполагается, что сарилумаб, как и другие моноклональные антитела, распадается на небольшие пептиды и аминокислоты через катаболизм таким же образом, как и эндогенный иммуноглобулин (IgG). Выведение сарилумаба происходит одновременно двумя путями: линейным и нелинейным. При высоких концентрациях выведение осуществляется преимущественно посредством линейного ненасыщаемого протеолитического пути, в то время как при более низких концентрациях преобладает нелинейное, насыщаемое, опосредованное мишенями, выведение. Эти параллельные пути определяют начальный период полувыведения от 8 до 10 дней и терминальный период полувыведения, зависящий от концентрации, от 2 до 4 дней. После достижения равновесного состояния при введении последней дозы сарилумаба 150 мг и 200 мг медиана времени до неопределяемых концентраций, составляет 30 и 49 дней, соответственно. Моноклональные антитела не выводятся почками и печенью. У пациентов с ревматоидным артритом наблюдалась более чем дозозависимое увеличение фармакокинетической экспозиции. В равновесном состоянии концентрация в перерывах между введениями препарата измерялась AUC, которая увеличивалась примерно в 2 раза с повышением дозы в 1,33 раза от 150 до 200 мг при введении препарата 1 раз каждые 2 недели. Взаимодействие с субстратами цитохрома Р450 Симвастатин является субстратом изофермента CYP3A4 и транспортного белка ОАТР1В1. У 17 пациентов с ревматоидным артритом через неделю после разового подкожного введения сарилумаба в дозе 200 мг, экспозиция симвастатина и симвастатиновой кислоты уменьшилась на 45 % и 36 % соответственно. Популяционный анализ фармакокинетики у взрослых пациентов с ревматоидным артритом (возраст от 18 до 88 лет; 14 % пациентов в возрасте старше 65 лет), показал, что возраст, пол и этническая принадлежность не оказывают значимого влияния на фармакокинетику сарилумаба. У пациентов с массой тела более 100 кг применение сарилумаба в обеих дозах 150 мг и 200 мг продемонстрировало эффективность; однако пациенты с массой тела более 100 кг получили большую терапевтическую пользу при применении дозы 200 мг. Каких-либо официальных исследований влияния почечной недостаточности на фармакокинетику сарилумаба не проводилось. Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не влияет на фармакокинетику сарилумаба. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение сарилумаба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось. Каких-либо официальных исследований влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику сарилумаба не проводилось.
Показания к применению:
Препарат Кевзара в комбинации с метотрексатом показан для лечения ревматоидного артрита умеренной или высокой степени активности у взрослых пациентов при недостаточном ответе на терапию одним или несколькими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП) или при их непереносимости.
Препарат Кевзара может назначаться в монотерапии при непереносимости метотрексата или при нецелесообразности терапии метотрексатом.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата.
Активные серьезные инфекционные заболевания.
Дети в возрасте до 18 лет в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью у детей с ревматоидным артритом.
Способ применения и дозы:
Лечение препаратом должно назначаться и проводиться под контролем специалистов, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита. Рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг 1 раз каждые 2 недели. Препарат вводят подкожно. При развитии нейтропении, тромбоцитопении, повышении активности «печеночных» ферментов рекомендуется уменьшить дозу с 200 мг 1 раз каждые 2 недели до 150 мг 1 раз каждые 2 недели. При развитии серьезных инфекций следует прекратить лечение до установления контроля над инфекционным процессом. Не рекомендуется начинать лечение препаратом у пациентов со снижением абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) менее чем 2х10^9/л. АЧН >1 — назначенную дозу не изменяют; АЧН 0,5-1 — следует прервать лечение до восстановления АЧН >1 х 10^9/л. Затем можно возобновить лечение в дозе 150 мг 1 раз каждые 2 недели и увеличить до 200 мг 1 раз каждые 2 недели в соответствии с клинической необходимостью; АЧН < 0,5 — следует отменить перпарат. Не рекомендуется начинать лечение препаратом Кевзарак у пациентов со снижением количества тромбоцитов ниже 150х10^3/мкл. 50-100 — следует прервать лечение препаратом до восстановления количества тромбоцитов >100 х 10^3/мкл. Затем можно возобновить лечение в дозе 150 мг 1 раз каждые 2 недели и увеличить до 200 мг 1 раз каждые 2 недели в соответствии с клинической необходимостью; < 50 — если при повторном анализе крови количество тромбоцитов <50х10^3/мкл, следует отменить препарат. Рекомендации при повышении активности «печеночных» ферментов: превышение верхней границы нормы (ВГН) значения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 1-3 раза — при клинической необходимости следует рассмотреть коррекцию дозы одновременно принимаемых БМАРП; превышение ВГН в 3-5 раз — следует прервать лечение до снижения активности АЛТ до уровня, менее чем в 3 раза превышающего ВГН. Затем можно возобновить лечение препаратом дозе 150 мг 1 раз каждые 2 недели и увеличить до 200 мг 1 раз каждые 2 недели в соответствии с клинической необходимостью; превышение ВГН в 5 раз — следует отменить препарат. Если введение препарата пропущено, и с момента пропуска введения препарата прошло 3 дня или менее, то следующую дозу необходимо ввести как можно скорее. Следующую очередную дозу вводят в обычное запланированное время. Если с момента пропуска введения препарата прошло 4 дня или более, то следующую дозу вводят в следующее обычное запланированное время. При этом дозу нельзя удваивать. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется. Применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось. Нарушения функции печени Безопасность и эффективность препарата Кевзарак не изучались у пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBV) или вирус гепатита С (HCV). У пациентов в возрасте старше 65 лет коррекции дозы не требуется. Не следует применять препарат у детей в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность препарата при ревматоидном артрите не установлены). Препарат вводят подкожно. Все содержимое (1,14 мл) предварительно заполненного шприца/предварительно заполненной шприц-ручки следует вводить подкожно. Места инъекций (область живота, наружная поверхность бедра, наружная поверхность плеча) следует чередовать при каждой инъекции. Не следует вводить препарат в болезненную и поврежденную кожу, в места с кровоподтеками и рубцами. Пациент может самостоятельно выполнять подкожную инъекцию или ее может выполнять лицо, осуществляющее уход за пациентом. Пациент или лицо, осуществляющее уход за пациентом, до начала применения препарата должны быть обучены подготовке и введению препарата.
Побочные действия:
Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях, были нейтропения, повышение активности АЛТ, эритема в месте инъекции, инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.
Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были инфекции.
Безопасность препарата Кевзара в сочетании с БМАРП оценивалась на основании данных 7 клинических исследований, 2 из которых были плацебо-контролируемыми, с включением 2887 пациентов (выборка для оценки долгосрочной безопасности). Из них 2170 пациентов получали препарат Кевзара не менее 24 недель, 1546 пациентов — не менее 48 недель, 1020 пациентов — не менее 96 недель и 624 пациента — не менее 144 недель.
Частота нежелательных реакций, перечисленных ниже, определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000). В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, герпес ротовой полости.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения; часто — тромбоцитопения.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печеночных» трансаминаз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.
Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — эритема и зуд в месте введения препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Применение с другими препаратами для лечения ревматоидного артрита
Одновременное применение с метотрексатом не влияло на экспозицию сарилумаба. Не ожидается также влияния сарилумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют.
Одновременное применение препарата Кевзара с ингибиторами янус-киназы (ингибиторами JAK) или другими биологическими БМАРП, такими как антагонисты ФНО, антагонисты рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1R), анти-СD20 моноклональные антитела, селективные ко-стимулирующие модуляторы, не изучалось. Следует избегать одновременного применения препарата Кевзара с биологическими БМАРП.
Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами цитохрома Р450
Различные исследования in vitro и ограниченное количество исследований in vivo на человеке показали, что цитокины и модуляторы цитокинов могут влиять на экспрессию и активность специфических изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4) и, таким образом, имеют возможность изменять фармакокинетику одновременно принимаемых препаратов, являющихся субстратами для этих изоферментов.
Повышение концентрации ИЛ-6 может снижать активность цитохрома Р450 у пациентов с ревматоидным артритом, и, следовательно, повышать у них концентрацию препаратов, являющихся субстратами цитохрома Р450, по сравнению с пациентами без ревматоидного артрита. Блокада сигнального пути ИЛ-6 антагонистами рецепторов ИЛ-6Rα, такими как сарилумаб, может устранить ингибирующее действие ИЛ-6 и восстановить активность цитохрома Р450, приводя к изменению концентрации лекарственных препаратов.
Изменение влияния ИЛ-6 на изоферменты цитохрома Р450 под действием сарилумаба может быть клинически значимо для субстратов цитохрома Р450 с узким терапевтическим диапазоном концентрации, для которых доза корректируется индивидуально.
После начала применения или отмены препарата Кевзара пациентам, получающим лечение лекарственными препаратами, являющимися субстратами цитохрома P450, следует проводить мониторинг терапевтического эффекта (например, для варфарина) или концентрации лекарственного препарата (например, для теофиллина) и корректировать дозу лекарственного препарата по мере необходимости.
Следует соблюдать осторожность при начале терапии препаратом Кевзара у пациентов, принимающих препараты, которые являются субстратами изофермента 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4) (например, оральные контрацептивы или статины), так как сарилумаб может устранить ингибирующий эффект ИЛ-6 и восстанавливать активность изофермента CYP3A4, приводя к снижению экспозиции и активности субстратов CYP3A4.
Взаимодействие сарилумаба с субстратами других изоферментов CYP (CYPP2C9, CYP2C19, CYP2D6) не изучалось.
Условия хранения:
При температуре от 2 °С до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Не замораживать.
При извлечении из холодильника препарат должен храниться при температуре не выше 25 °С и быть использован в течение 14 дней.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 2 года
Препарат не следует применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Санофи Винтроп Индустрия, Франция
