Торговое название препарата: Доптелет (Doptelet)
Международное непатентованное наименование: Аватромбопаг (Avatrombopag)
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: Аватромбопаг (Avatrombopag)
Фармакотерапевтическая группа: Гемостатики, другие системные гемостатики
Фармакологические свойства:
Гемостатическое средство, пероральный, низкомолекулярный агонист рецепторов тромбопоэтина (ТПЭ), который стимулирует пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга, что приводит к повышению продукции тромбоцитов. Аватромбопаг не конкурирует с ТПЭ за связывание с рецептором ТПЭ и оказывает аддитивное с ТПЭ действие на продукцию тромбоцитов.
Фармакокинетика
Профили зависимости концентрации аватромбопага в плазме от времени после его приема внутрь характеризовались коротким временем запаздывания (0.5-0.75 ч) и максимальным значением экспозиции через 6-8 ч после приема.
Аватромбопаг демонстрировал дозозависимую фармакокинетику после однократного приема в дозе от 10 мг (0.5 раза выше одобренной минимальной дозы) до 80 мг (в 1.3 раза выше максимальной рекомендованной дозы).
В фармакокинетическом исследовании многократных доз препарата у здоровых добровольцев Равновесное состояние достигалось к 5 дню приема аватромбопага.
Связывание аватромбопага с белками плазмы человека составляет более 96%. Кажущийся Vd аватромбопага у пациентов с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени, по результатам популяционного фармакокинетического анализа, составляет примерно 180 л, а кажущийся Vd у пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией равен примерно 235 л, что свидетельствует об интенсивном распределении аватромбопага.
Окислительный метаболизм аватромбопага в основном опосредуется изоферментами CYP2C9, CYP3A4/5. Аватромбопаг является субстратом для транспортного белка P-гликопротеина, хотя при совместном применении аватромбопага с сильным ингибитором P-гликопротеина не ожидается клинически значимых различий в повышении количества тромбоцитов.
Аватромбопаг ингибирует транспортеры органических анионов (ОАТ) 1 и 3 и белок резистентности рака молочной железы (BCRP).
Выделяется преимущественно через кишечник. После однократного приема 14С-аватромбопага в дозе 20 мг здоровыми добровольцами мужского пола 88 % дозы препарата выделялось через кишечника и 6% — почками. Из 88% лекарственного вещества, выделившегося через кишечник, 77% идентифицированы как исходное вещество препарат (34%) и 4-гидроксиметаболит (44%). Метаболитов аватромбопага в плазме не обнаружено. Средний T1/2 аватромбопага из плазмы составляет примерно 19 ч. Среднее значение клиренса аватромбопага составляет 6.9 л/ч.
Показания к применению:
Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов:
— с хроническими заболеваниями печени, у которых планируется проведение процедуры;
— с первичной хронической иммунной тромбоцитопенией и неудовлетворительным ответом на предыдущую терапию.
Противопоказания:
— Гиперчувствительность к аватромбопагу или любому из вспомогательных веществ;
— Тромбоцитопения у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС), см. раздел «Особые указания»;
— Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность аватромбопага у детей в возрасте младше 18 лет не установлены);
— Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Одновременное применение аватромбопага с умеренными и сильными двойными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5 (например, флуконазол) повышает экспозицию аватромбопага. Одновременное применение аватромбопага с умеренными и сильными ингибиторами изофермента СУР2С9 предположительно повышает экспозицию аватромбопага.
Предполагается, что увеличение экспозиции аватромбопага в результате его применения в течение 5 дней не окажет клинически значимого влияния на количество тромбоцитов; коррекция дозы не рекомендуется. Однако в день проведения процедуры необходимо обследовать этих пациентов для выявления возможного неожиданно высокого увеличения количества тромбоцитов.
Следует снизить начальную дозу аватромбопага при одновременном применении с умеренным или сильным двойным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5. Снижение начальной дозы может быть целесообразным также у пациентов, принимающих умеренные или сильные ингибиторы изофермента CYP2C9.
У пациентов, которые начинают применение умеренных или сильных двойных ингибиторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5, а также умеренных или сильных ингибиторов изофермента CYP2C9 на фоне приема аватромбопага, следует контролировать количество тромбоцитов и при необходимости корректировать дозу аватромбопага.
Одновременное применение умеренных или сильных двойных индукторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5 (например, рифампицин, энзалутамид) снижает экспозицию аватромбопага и может привести к уменьшению количества тромбоцитов. Одновременное применение умеренных или сильных индукторов изофермента CYP2C9 предположительно, снижает экспозицию аватромбопага.
Следует повысить рекомендуемую начальную дозу аватромбопага при одновременном применении с умеренными или сильными двойными индукторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5. Возможность увеличения начальной дозы аватромбопага следует рассмотреть и для пациентов, принимающих умеренные или сильные индукторы изофермента CYP2C9.
У пациентов, которые начинают применение умеренных или сильных двойных индукторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5, а также умеренных или сильных индукторов изофермента CYP2C9 на фоне приема аватромбопага, следует контролировать количество тромбоцитов и при необходимости корректировать дозу аватромбопага.
В клинических исследованиях препараты, используемые для лечения хронической иммунной тромбоцитопении в комбинации с аватромбопагом, включали ГКС, даназол, дапсон и иммуноглобулин для в/в введения. При сочетанном применении аватромбопага с другими препаратами для лечения хронической иммунной тромбоцитопении следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы оно не выходило за пределы рекомендованного диапазона нормы.
Способ применения и дозы:
Для приема внутрь.
Разовая доза — 20 мг. В зависимости от исходного количества тромбоцитов суточная доза составляет 40-60 мг, кратность приема — 2-3 раза/сут. В связи с ограниченной информацией аватромбопаг следует принимать не более 5 дней.
Прием аватромбопага следует начинать за 10-13 дней до запланированной процедуры. Процедуру необходимо провести через 5-8 дней после последнего приема аватромбопага.
Особые указания:
Известно, что пациенты с хроническими заболеваниями печени подвержены повышенному риску тромбоэмболических осложнений.
Аватромбопаг не изучали у пациентов с предшествующими тромбоэмболическими осложнениями. Следует учитывать потенциальный повышенный риск развития тромбозов на фоне применения аватромбопага у пациентов с известными факторами риска тромбоэмболии, включая, помимо прочего, генетические протромботические нарушения.
После прекращения лечения аватромбопагом у пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией может возникнуть рецидив тромбоцитопении. После прекращения приема аватромбопага количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 недель у большинства пациентов, что увеличивает риск кровотечения и, в некоторых случаях, может привести к кровотечению. Риск кровотечения повышается, если лечение аватромбопагом прекращается на фоне приема антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов и принимать меры по профилактике кровотечений после прекращения лечения аватромбопагом. В случае прекращения применения аватромбопага рекомендуется возобновить лечение хронической иммунной тромбоцитопении в соответствии с действующими рекомендациями по лечению. Дополнительные терапевтические мероприятия могут включать отмену антикоагулянтной и/или антиагрегантной терапии, восстановление коагулянтного потенциала или поддержку тромбоцитарного гемостаза.
Увеличение ретикулина в костном мозге происходит в результате стимуляции рецепторов ТПЭ, что приводит к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге и, как следствие, возможному повышенному выделению цитокинов. Увеличение ретикулина можно предположить, исходя из морфологических изменений клеток периферической крови, с последующим подтверждением с помощью биопсии костного мозга. Поэтому до и во время лечения аватромбопагом для выявления морфологических изменений рекомендуется исследование мазка периферической крови и общего клинического анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.
Эффективность и безопасность аватромбопага при лечении тромбоцитопении, обусловленной МДС, неизвестна.
В соответствии с клинической практикой необходимо тщательно наблюдать за ранними признаками ухудшения или развития печеночной энцефалопатии, асцита и склонности к тромбозам или кровотечениям у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью с помощью оценки результатов функциональных проб печени, анализов показателей свертывания крови и визуализации портальной сосудистой системы при необходимости. Пациентов с печеночной недостаточностью класса C по Чайлд-Пью, принимающих аватромбопаг до инвазивной процедуры, в день проведения процедуры необходимо обследовать для выявления возможного неожиданно высокого увеличения количества тромбоцитов.
Побочные действия:
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — повышение количества тромбоцитов, снижение количества тромбоцитов; нечасто — лейкоцитоз, анемия.
Со стороны иммунной системы: неизвестно — реакции гиперчувствительности.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — тромбоз воротной вены, повышение АД, аритмия.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — боль в костях, миалгия, артропатия, дискомфорт в конечностях, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль в груди.
Инфекции и инвазии: нечасто — фурункул, септический тромбофлебит, инфекция верхних дыхательных путей.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и не уточненные (включая кисты и полипы): нечасто — миелофиброз.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гематурия.
Со стороны обмена веществ: часто — повышение концентрации глюкозы в крови, снижение концентрации глюкозы в крови, повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение концентрации гастрина в крови.
Со стороны пищеварительной системы: часто — повышение активности ЛДГ, повышение активности АЛТ; повышение активности АСТ.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — меноррагия, боль в сосках.
Общие расстройства: очень часто — утомляемость; часто — астения; нечасто — лихорадка, дискомфорт в груди, чувство голода, боль, периферический отек.
Передозировка:
Специфического антидота при передозировке аватромбопагом нет. В случае передозировки или подозрения на передозировку следует прекратить прием препарата Доптелет и тщательно контролировать количество тромбоцитов, поскольку аватромбопаг увеличивает количество тромбоцитов в зависимости от дозы.
Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в не доступном для детей месте
Срок годности: 5 лет
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Эйсай Ко. Лтд., Япония) упак. Алмак Фарма Сервисиз, Великобритания (7350031443462, 7350031444063)
