Торговое название: Рамиприл Реневал (Ramipril Renewal)
Международное непатентованное название: Рамиприл (Ramipril)
Лекарственная форма: Таблетки
Действующие вещества: Рамиприл (Ramipril)
Фармакотерапевтическая группа: Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика
Образующийся под влиянием «печеночных» ферментов активный метаболит рамиприла – рамиприлат является длительно действующим ингибитором АПФ (синонимы АПФ: кининаза II, дипептидилкарбоксидипептидаза I), представляющим собой пептидилдипептидазу. АПФ в плазме крови и тканях катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который обладает сосудосуживающим действием, и распад брадикинина, который обладает сосудорасширяющим действием.
Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению артериального давления (АД). Вызываемое рамиприлом повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях с активацией простагландиновой системы и увеличением синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота в эндотелиоцитах, обуславливает его кардиопротективное и эндотелиопротективное действие. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке крови.
При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови.
Предполагается, что развитие некоторых нежелательных явлений (в частности «сухого» кашля) также связано с повышением активности брадикинина.
У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла приводит к снижению АД в положении «лежа» и «стоя», без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Рамиприл значительно снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), практически не вызывая изменений почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Антигипертензивное действие начинает развиваться через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3-6 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме рамиприла антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 неделе регулярного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома «отмены»).
У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью рамиприл снижает ОПСС (уменьшает постнагрузку на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка, что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки. При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в проведении гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает частоту возникновения альбуминурии. У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний вследствие сосудистых поражений (диагностированная ишемическая болезнь сердца, облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) или сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, увеличение концентрации общего холестерина (ОХ), снижение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), курение) присоединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в проведении процедур реваскуляризации и замедляет возникновение или прогрессирование хронической сердечной недостаточности.
У пациентов с сердечной недостаточностью и клиническими проявлениями, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (2-9 сутки), применение рамиприла, начатое с 3 по 10 день острого инфаркта миокарда, снижало смертность (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования сердечной недостаточности до тяжелой (III-IV функциональный класс по классификации NYHA)/резистентной к терапии (на 23%), вероятность последующей госпитализации из-за развития сердечной недостаточности (на 26%).
В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом, как с с артериальной гипертензией, так и с нормальными показателями АД, рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.
Фармакокинетика
После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (50- 60%). Одновременный прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом, в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит – рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой, рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты.
Все образуемые метаболиты, за исключением рамиприлата, фармакологической активности не имеют.
Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2,5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита – рамиприлата – после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с его биодоступностью после внутривенного введения в тех же дозах).
После приема рамиприла внутрь максимальные плазменные концентрации рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 часа, соответственно. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с периодом полувыведения (T1/2) рамиприлата, составляющим приблизительно 3 часа, затем промежуточная фаза с T1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 часов, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2,5 мг и более равновесная плазменная концентрация рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом применении препарата «эффективный» T1/2 в зависимости от дозы составляет 13-17 часов.
Связь с белками плазмы крови, приблизительно, составляет для рамиприла 73%, а для рамиприлата – 56%.
После внутривенного введения объем распределения рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 л и приблизительно 500 л, соответственно.
После приема, внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радиоактивности выводится через кишечник и около 60% – почками. После внутривенного введения рамиприла 50-60% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После внутривенного введения рамиприлата около 70% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, иначе говоря, при внутривенном введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50% и 30%, соответственно). После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и через кишечник в течение первых 24 часов после приема.
Приблизительно 80-90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10-20% от общего количества, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла составляет приблизительно 2%.
В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется в материнское молоко.
При нарушениях функции почек с клиренсом креатинина (КК) менее 60 мл/мин. выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.
У здоровых добровольцев и у пациентов с артериальной гипертензией после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5-1,8 кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC).
У здоровых добровольцев пожилого возраста (65-76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.
Показания к применению:
Артериальная гипертензия. Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, в частности в комбинации с диуретиками). Диабетическая или недиабетическая нефропатия, доклинические и клинически выраженные стадии, в том числе с выраженной протеинурией в особенности, при сочетании с артериальной гипертензией. Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском: — у пациентов с подтвержденной ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе или без него, включая пациентов, перенесших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аортокоронарное шунтирование; — у пациентов с инсультом в анамнезе; — у пациентов с окклюзионными поражениями периферических артерий; — у пациентов с сахарным диабетом с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышение плазменных концентраций ОХ, снижение плазменных концентраций ХС-ЛПВП, курение). Сердечная недостаточность, развившаяся в течение первых нескольких дней (со 2-ых по 9-ые сутки) после острого инфаркта миокарда.
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ или любому другому из компонентов препарата;
— ангионевротический отек (наследственный или идиопатический, а также после приема ингибиторов АПФ) в анамнезе – риск быстрого развития ангионевротического отека;
— гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
— артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики;
— одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела).
— одновременное применение с антагонистами рецепторов к ангиотензину II у пациентов с диабетической нефропатией;
— гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана, или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
— первичный гиперальдостеронизм;
— тяжелая почечная недостаточность – КК менее 20 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела (опыт клинического применения недостаточен);
— гемодиализ (опыт клинического применения недостаточен);
— беременность/период грудного вскармливания;
— нефропатия, лечение которой проводится глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами, иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими препаратами (опыт клинического применения недостаточен);
— хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (опыт клинического применения недостаточен);
— возраст до 18 лет (опыт клинического применения недостаточен);
— гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития тяжелых анафилактических реакций);
— аферез липопротеинов низкой плотности с использованием декстрана сульфата (опасность развития тяжелых анафилактических реакций);
— гипосенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам насекомых, таких как пчелы, осы.
— непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).
Дополнительные противопоказания при применении препарата в острой стадии инфаркта миокарда:
— хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс IV по классификации NYHA);
— нестабильная стенокардия;
— опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца;
— «легочное» сердце.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:
При одновременном применении калийсберегающих диуретиков (в т.ч. спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия, заменителей соли и БАД к пище, содержащих калий, возможно развитие гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек), т.к. ингибиторы АПФ уменьшают содержание альдостерона, что приводит к задержке калия в организме на фоне ограничения выведения калия или его дополнительного поступления в организм.
При одновременном применении с НПВС возможно уменьшение гипотензивного эффекта рамиприла, нарушение функции почек.
При одновременном применении с «петлевыми» или тиазидными диуретиками усиливается антигипертензивное действие. Выраженная артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы диуретика, по-видимому, возникает за счет гиповолемии, которая приводит к транзиторному усилению гипотензивного эффекта рамиприла. Имеется риск развития гипокалиемии. Повышается риск нарушения функции почек.
При одновременном применении со средствами, оказывающими гипотензивный эффект, возможно усиление гипотензивного эффекта.
При одновременном применении с инсулином, гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины, метформином возможно развитие гипогликемии.
При одновременном применении с аллопуринолом, цистостатиками, иммунодепрессантами, прокаинамидом возможно повышение риска развития лейкопении.
При одновременном применении с лития карбонатом возможно повышение концентрации лития в сыворотке крови.
Способ применения и дозы:
Таблетки необходимо проглатывать целиком (не разжёвывать) и запивать достаточным количеством (1/2 стакана) воды, независимо от времени приёма пищи (то есть, таблетки могут приниматься как до, так и во время или после еды).
Доза подбирается в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости препарата пациентам. Лечение препаратом обычно является длительным, а его продолжительность в каждом конкретном случае определяется врачом.
Если не назначается иначе, то при нормальной функции почек и печени рекомендуются представленные режимы дозирования.
При артериальной гипертензии.
Обычно начальная доза составляет 2,5 мг 1 раз в сутки утром. Если при приёме препарата в этой дозе в течение 3-х недель и более не удается нормализовать АД, то доза может быть увеличена до 5 мг Рамиприла в сутки. При недостаточной эффективности дозы 5 мг через 2-3 недели она может быть еще удвоена до максимальной суточной дозы — 10 мг в сутки. В качестве альтернативы к увеличению дозы до 10 мг в сутки, при недостаточном гипотензивной эффективности суточной дозы 5 мг, возможно добавление к лечению других гипотензивных средств, в частности, диуретиков или блокаторов «медленных» кальциевых каналов.
При хронической сердечной недостаточности.
Рекомендованная начальная доза: 1,25 мг 1 раз в сутки (1/2 таблетки по 2,5 мг). В зависимости от реакции на проводимую терапию пациента, доза может увеличиваться. Рекомендуется удваивать дозу с интервалом 1-2 недели. Если требуется приём суточной дозы 2,5 мг и выше, она может приниматься как однократно в сутки, так и делиться на 2 приёма. Максимальная суточная доза составляет 10 мг.
При диабетической и недиабетической нефропатии.
Рекомендованная начальная доза: 1,25 мг 1 раз в сутки (1/2 таблетки по 2,5 мг). Доза может увеличиваться до 5 мг один раз в сутки.
Для снижения риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.
Рекомендованная начальная доза: 2,5 мг 1 раз в сутки. В зависимости от переносимости препарата пациентом дозу можно постепенно увеличивать. Рекомендуется удвоить дозу через 1 неделю лечения, а в течение следующих 3 недель лечения – её до обычной поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки.
При сердечной недостаточности, развившейся в течение первых нескольких дней (со 2-ых по 9-е сутки) после острого инфаркта миокарда.
Рекомендованная начальная доза составляет 5 мг в сутки, разделенная на две разовые дозы по 2,5 мг, одна из них принимается утром, а вторая – вечером. Если пациент не переносит эту начальную дозу (наблюдается чрезмерное снижение АД), то ему рекомендуется в течение двух дней принимать по 1,25 мг 2 раза в сутки (1/2 таблетки по 2,5 мг). Затем, в зависимости от реакции пациента, доза может быть увеличена. Рекомендуется, чтобы доза при её увеличении удваивалась с интервалом 1- 3 дня. Позднее общая суточная доза, которая вначале делились на две дозы, может даваться однократно. Максимальная суточная доза составляет 10 мг.
В настоящее время опыт лечения пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по классификации NYHA), возникшей непосредственно после острого инфаркта миокарда, является недостаточным. Если у таких пациентов принимается решение о проведении лечения препаратом, рекомендуется, чтобы лечение начиналось с наименьшей возможной дозы – 1,25 мг один раз в сутки (1/2 таблетки по 2,5 мг) и особую осторожность следует соблюдать при каждом увеличении дозы.
Применение препарата у отдельных групп пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек.
При клиренсе креатинина от 50 до 20 мл/мин. на 1,73 м2 поверхности тела начальная суточная доза обычно составляет 1,25 мг (1/2 таблетки по 2,5 мг). Максимально допустимая суточная доза – 5 мг. Пациенты с неполностью скорректированной потерей жидкости и электролитов, пациенты с тяжелой артериальной гипертензией, а также пациенты, для которых чрезмерное снижение АД представляет определенный риск (например, при тяжёлом атеросклеротическом поражении коронарных и мозговых артерий). Начальная доза снижается до 1,25 мг/сут (1/2 таблетки по 2,5 мг).
Пациенты с предшествующей терапией диуретиками.
Необходимо при возможности отменить диуретики за 2-3 дня (в зависимости от продолжительности действия диуретиков) перед началом лечения препаратом или, по крайней мере, сократить дозу принимаемых диуретиков. Лечение таких пациентов следует начинать с самой низкой дозы, равной 1,25 мг Рамиприла (1/2 таблетки по 2,5 мг), принимаемой один раз в день, по утрам. После приёма первой дозы и всякий раз после увеличения дозы Рамиприла и (или) «петлевых» диуретиков пациенты должны находиться под медицинским наблюдением не менее 8 часов во избежание неконтролируемой гипотензивной реакции.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).
Начальная доза уменьшается до 1,25 мг в сутки (1/2 таблетки по 2,5 мг).
Пациенты с нарушениями функции печени.
Реакция АД на приём препарата Рамиприл может как увеличиваться (за счёт замедления выведения рамиприлата), так и уменьшаться (за счет замедления превращения малоактивного рамиприла в активный рамиприлат). Поэтому в начале лечения требуется тщательное медицинское наблюдение. Максимальная допустимая суточная доза – 2,5 мг.
Особые указания:
У пациентов с сопутствующим нарушением функции почек дозы подбирают индивидуально в соответствии со значениями КК. Перед началом лечения всем больным необходимо проведение исследования функции почек. В процессе лечения рамиприлом регулярно осуществляется контроль функции почек, электролитного состава крови, уровня печеночных ферментов в крови, а также картины периферической крови (особенно у пациентов с диффузными заболеваниями соединительной ткани, у пациентов, получающих иммунодепрессанты, аллопуринол). Больным, у которых имеется дефицит жидкости и/или натрия, перед началом лечения необходимо провести коррекцию водно-электролитных нарушений. Во время лечения рамиприлом нельзя проводить гемодиализ с использованием полиакрилонитрильных мембран (повышен риск возникновения анафилактических реакций).
Побочные действия:
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия; редко — боли в груди, тахикардия.
Со стороны ЦНС: головокружение, слабость, головная боль; редко — нарушения сна, настроения.
Со стороны системы пищеварения: диарея, запор, потеря аппетита; редко — стоматит, боли в животе, панкреатит, холестатическая желтуха.
Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, бронхит, синусит.
Со стороны мочевыделительной системы: редко — протеинурия, повышение концентрации креатинина и мочевины в крови (главным образом у пациентов с нарушением функции почек).
Со стороны системы кроветворения: редко — нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.
Со стороны лабораторных показателей: гиперкалиемия, гипонатриемия.
Аллергические реакции: кожная сыпь, ангионевротический отек и другие реакции гиперчувствительности.
Прочие: редко — мышечные спазмы, импотенция, алопеция.
Передозировка:
Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация с развитием выраженного снижения АД, шока; брадикардия, водно-электролитные нарушения, острая почечная недостаточность, ступор.
Лечение: промывание желудка, прием адсорбентов, натрия сульфата (при возможности в течение первых 30 минут). В случае выраженного снижения АД к терапии по восполнению объема циркулирующей крови и восстановлению нарушений водно-электролитного баланса может быть добавлено введение альфа1-адренергических агонистов (норэпинефрин, допамин), и агонистов ангиотензина II (ангиотензинамид). В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться установка временного электрокардиостимулятора. При передозировке необходимо мониторировать сывороточные концентрации креатинина и содержание электролитов.
Гемодиализ показан в случаях развития почечной недостаточности.
Условия хранения: Храните при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.
Срок годности: 3 года
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Обновление ПФК, Россия (4603988051147, 4603988050942)