Торговое название: Предстанормикс дуо (Predstanormix duo)
Международное непатентованное название: Дутастерид + Тамсулозин (Dutasteride + Tamsulosin)
Лекарственная форма: Капсулы с модифицированным высвобождением
Действующие вещества: Дутастерид + Тамсулозин (Dutasteride + Tamsulosin)
Фармакотерапевтическая группа: Средства, применяемые в урологии; средства для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы; альфа-адреноблокаторы
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика:
Ожидается, что фармакодинамические свойства дутастерида и тамсулозина в виде комбинированного препарата не будут отличаться от свойств дутастерида и тамсулозина, применяемых одновременно в виде отдельных компонентов.
— Дутастерид:
Дутастерид снижает уровень ДГТ, уменьшает размер предстательной железы, способствует устранению симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей и увеличению скорости мочеиспускания, а также снижает риск возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.
Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентраций ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1–2 недель. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85 % и 90 % соответственно.
У пациентов с ДГПЖ, получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее снижение уровня ДГТ составило 94 % через 1 год и 93 % через 2 года, среднее увеличение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19 % как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5альфа-редуктазы и не приводит ни к одной из известных нежелательных реакций.
— Тамсулозин:
Тамсулозин увеличивает максимальную скорость мочеиспускания в результате уменьшения тонуса гладких мышц предстательной железы и уретры и, следовательно, снижает обструкцию. Тамсулозин также уменьшает комплекс симптомов наполнения и опорожнения, в развитии которых значительную роль играют нестабильность мочевого пузыря и тонус гладкой мускулатуры нижних мочевыводящих путей. Альфа1-адреноблокаторы могут снижать артериальное давление путем уменьшения периферического сопротивления.
Фармакокинетика:
Установлена биоэквивалентность между комбинацией дутастерид + тамсулозин и одновременным приемом отдельных капсул дутастерида и тамсулозина.
Проведено исследование биоэквивалентности однократной дозы у пациентов как натощак, так и после еды. При приеме комбинации дутастерида и тамсулозина после еды наблюдалось снижение максимальной концентрации (Сmах) тамсулозина на 30 %, по сравнению с приемом натощак. Прием пищи не влиял на величину площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) тамсулозина.
Абсорбция
Дутастерид
Дутастерид принимается внутрь в виде раствора в составе мягкой желатиновой капсулы. После приема одной дозы дутастерида (0,5 мг) максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1-3 часов.
Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60 % по отношению к 2-х часовой внутривенной инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.
Тамсулозин
Тамсулозина гидрохлорид всасывается в кишечнике и обладает почти 100 % биодоступностью. Тамсулозина гидрохлорид характеризуется линейной фармакокинетикой после однократного и многократного приема с достижением равновесных концентраций на пятые сутки при приеме один раз в сутки. Скорость всасывания тамсулозина гидрохлорида замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент принимает тамсулозина гидрохлорид ежедневно примерно через 30 минут после одного и того же приема пищи.
Распределение
Дутастерид
Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного приема дутастерида внутрь, свидетельствуют о большом объеме его распределения (от 300 до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (более 99,5 %).
При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65 % равновесной концентрации через месяц и примерно 90 % равновесной концентрации через 3 месяца. Равновесные концентрации дутастерида в сыворотке крови (CSS), составляющие примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократного ежедневного приема 0,5 мг дутастерида. В сперме, как и в сыворотке крови, равновесные концентрации дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляют в среднем 3,4 нг/мл (от 0,4 до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает в среднем 11,5 % дутастерида.
Тамсулозин
Средний равновесный кажущийся объем распределения тамсулозина гидрохлорида после внутривенного введения десяти здоровым взрослым мужчинам составил 16 л, что свидетельствует о его распределении во внеклеточной жидкости организма.
Тамсулозина гидрохлорид в значительной степени связывается с белками плазмы крови человека (от 94 до 99 %), преимущественно с α1-кислым гликопротеином, связывание носит линейный характер в широком диапазоне концентраций (20 – 600 нг/мл).
Биотрансформация
Дутастерид
In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом СYР3А4 системы цитохрома Р450 человека до двух минорных моногидроксилированных метаболитов; изоферменты СYР1А2, СYР2А6, CYP2El, СYР2С8, СYР2С9, СYР2С19, СYР2В6 или CYP2D6 в метаболизме дутастерида не участвуют.
После достижения равновесной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода были выявлены неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4′-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 минорных метаболита (6,4′-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид). 5 метаболитов дутастерида, обнаруженных в сыворотке крови человека, были выявлены в сыворотке крови крыс, при этом стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 метаболитов у человека и крыс неизвестна.
Тамсулозин
У человека не наблюдалось биоконверсии энантиомеров тамсулозина гидрохлорида от
R(-) изомера к S(+) изомеру. Тамсулозин интенсивно метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 человека в печени и менее 10 % дозы выводится в неизмененном виде почками. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не определен. Результаты, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что изоферменты СYР3А4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, в меньшей степени в метаболизме участвуют другие изоферменты цитохрома Р450. Угнетение активности ферментов печени, участвующих в метаболизме тамсулозина, может привести к увеличению его экспозиции. Метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются интенсивной конъюгации с глюкуронидами или сульфатами перед экскрецией почками.
Элиминация
Дутастерид
Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема внутрь дутастерида в суточной дозе 0,5 мг до достижения равновесной концентрации у человека от 1,0 % до 15,4 % (в среднем 5,4 %) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39 %, 21 %, 7 % и 7 % соответственно, и 6 минорных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5 %). В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0,1 % дозы).
При низкой концентрации в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимыми от концентрации, так и не зависимыми от концентрации. При приеме однократной дозы дутастерида 5 мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким периодом полувыведения от 3 до 9 дней.
При концентрации в сыворотке крови более 3 нг/мл дутастерид выводится медленно (от 0,35 до 0,58 л/ч), в основном линейно, не зависимо от концентрации, с конечным периодом полувыведения от 3 до 5 недель. При приеме терапевтических доз дутастерида его конечный период полувыведения составляет 3–5 недель, после многократного приема в дозе 0,5 мг/сутки доминирует более медленный клиренс, и общий клиренс носит линейный и независимый от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) в течение 4–6 месяцев после прекращения лечения.
Тамсулозин
После внутривенного или перорального применения лекарственной формы с быстрым высвобождением период полувыведения тамсулозина из плазмы крови составляет 5–7 часов. За счет контролируемой скорости абсорбции в капсулах с модифицированным высвобождением период полувыведения тамсулозина при приеме после еды составляет около 10 часов, а после достижения равновесного состояния – около 13 часов. Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Доля тамсулозина, экскретируемая в виде неизменного активного вещества, составляет около 9 % дозы.
Особые группы пациентов
Фармакокинетические исследования применения комбинации дутастерид+тамсулозин у особых групп пациентов не проводились. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.
Пациенты пожилого возраста
Дутастерид
Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (0,5 мг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было выявлено статистически значимых различий в отношении экспозиции дутастерида, представленной такими фармакокинетическими параметрами, как площадь под фармакокинетической кривой (АUС) и максимальная концентрация в плазме крови (Сmax). Также не установлены статистически значимые различия для значений периода полувыведения (T½) дутастерида между возрастными группами мужчин 50–69 лет и старше 70 лет, к которой относится большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не выявлены отличия в действии препарата, определяемом по степени снижения уровня ДГТ.
Представленные результаты указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.
Тамсулозин
Перекрестное исследование со сравнением AUC и периода полувыведения показало, что фармакокинетическое распределение тамсулозина гидрохлорида может быть несколько более длительным у мужчин пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами-мужчинами. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α1-кислым гликопротеином, но уменьшается с возрастом, что приводит к увеличению AUC на 40 % у мужчин в возрасте 55–75 лет по сравнению с мужчинами в возрасте 20–32 лет.
Пациенты с нарушением функции почек
Дутастерид
Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0,1 % равновесной концентрации дутастерида (при приеме дозы дутастерида 0,5 мг) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.
Тамсулозин
Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 добровольцев с легко-средней (30 ≤ клиренс креатинина < 70 мл/мин/1,73 м2) или средне-тяжелой (10 ≤ клиренс креатинина < 30 мл/мин/1,73м2) степенью нарушения функции почек и 6 здоровых добровольцев (клиренс креатинина > 90 мл/мин/1,73 м2). В то время как наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате нарушения связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно постоянными. Следовательно, у пациентов с нарушением функции почек коррекцию дозы тамсулозина гидрохлорида проводить не требуется. Необходимо учитывать, что пациенты с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин/1,73 м2) не исследовались.
Пациенты с нарушением функции печени
Дутастерид
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется, его экспозиция у пациентов с нарушением функции печени может быть повышена.
Тамсулозин
Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 8 добровольцев со средней степенью нарушения функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых добровольцев. В то время как в результате нарушения связывания с α1-кислым гликопротеином наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида существенно не изменялась, наблюдалось только умеренное (32 %) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Следовательно, у пациентов со средней степенью нарушения функции печени коррекцию дозы тамсулозина гидрохлорида проводить не требуется. Пациенты с тяжелой степенью нарушения функции печени не исследовались.
Данные доклинической безопасности
Доклинических исследований применения комбинации дутастерид + тамсулозин не проводилось. Дутастерид и тамсулозина гидрохлорид по отдельности уже широко изучены в исследованиях на животных, и полученные результаты соответствуют известным фармакологическим эффектам ингибиторов 5-редуктазы и блокаторов α1-адренорецепторов. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.
Дутастерид
Данные проведенных ранее исследований общей токсичности, репродуктивной токсичности и канцерогенности свидетельствуют об отсутствии значимых рисков для человека.
В исследованиях репродуктивной токсичности, проводившихся на самцах крыс, было выявлено уменьшение массы предстательной железы и семенных пузырьков, снижение секреции добавочных половых желез, а также снижение индекса фертильности (на основании фармакологического действия дутастерида). Клиническая значимость указанных результатов не установлена.
Как и после введения других ингибиторов 5α-редуктазы, на фоне введения дутастерида беременным самкам крыс и кроликов наблюдали феминизацию плодов мужского пола. После спаривания с самцами крыс, получавших дутастерид, дутастерид обнаруживали в крови самок. При введении беременным самкам обезьян дутастерида в количествах, при которых концентрация в плазме крови была намного выше, чем та, которую можно было бы ожидать при инсеминации у женщин, феминизирующего воздействия на плоды мужского пола не наблюдали. Повреждающее воздействие дутастерида на плоды мужского пола при его попадании со спермой представляется маловероятным.
Тамсулозин
Результаты исследований общей токсичности и генотоксичности не показали особого риска для человека, выходящего за рамки фармакологических эффектов тамсулозина.
В исследованиях канцерогенности, проводившихся на крысах и мышах, отмечалось увеличение частоты встречаемости пролиферативных изменений грудных желез у самок после введения тамсулозина гидрохлорида. Указанные результаты, возможно связанные с гиперпролактинемией и отмечавшиеся только при введении высоких доз препарата, не рассматриваются как клинически значимые.
У крыс мужского пола на фоне введения тамсулозина гидрохлорида отмечали обратимое снижение фертильности, возможно обусловленное изменением объема семенной жидкости или нарушениями эякуляции. Влияние тамсулозина гидрохлорида на число и функцию сперматозоидов не оценивали.
На фоне введения тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, признаков повреждающего воздействия на плод не отмечалось.
Показания к применению:
Препарат показан к применению у взрослых старше 18 лет.
— Лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) среднетяжелой и тяжелой степени.
— Снижение риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства у пациентов со среднетяжелой и тяжелой степенью ДГПЖ.
Противопоказания:
— Гиперчувствительность к дутастериду, другим ингибиторам 5альфа-редуктазы, тамсулозину или к любому из вспомогательных веществ;
— Ортостатическая гипотензия (в т. ч. в анамнезе);
— Печеночная недостаточность тяжелой степени;
— Применение комбинации дутастероид + тамсулозин у детей до 18 лет и женщин.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:
Дутастерид
Исследования метаболизма in vitro показали, что дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 ферментной системы цитохрома P450 человека. Поэтому в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.
По результатам исследовании 2 фазы, при одновременном применении дутастерида с ингибиторами изофермента CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом, отмечается снижение клиренса дутастерида на 37 и 44% соответственно.
Тамсулозин
Имеется теоретический риск усиления гипотензивного эффекта при применении тамсулозина совместно с препаратами, способными снижать АД, включая анестетики, ингибиторы ФДЭ5 и другие альфа1-адреноблокаторы. Не следует применять данную комбинацию в сочетании с другими альфа1-адреноблокаторами.
Одновременное применение тамсулозина и кетоконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению Сmax и AUC тамсулозина с коэффициентом 2.2 и 2.8 соответственно. Одновременное применение тамсулозина и пароксетина (сильный ингибитор изофермента CYP2D6) приводит к увеличению Сmax и AUC тамсулозина с коэффициентом 1.3 и 1.6 соответственно. Подобное увеличение экспозиции предполагается у пациентов с медленным метаболизмом изофермента CYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Влияние совместного назначения ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с тамсулозином не было клинически оценено, однако потенциально существует возможность значительного увеличения экспозиции тамсулозина.
Одновременное применение тамсулозина (400 мкг) и циметидина (400 мг каждые 6 ч в течение 6 дней) приводило к уменьшению клиренса (на 26%) и увеличению AUC (на 44%) тамсулозина. При совместном применении требуется осторожность.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении варфарина и тамсулозина.
Способ применения и дозы:
Режим дозирования:
— Взрослые мужчины старше 18 лет (включая пациентов пожилого возраста):
По 1 капсуле 1 раз в сутки.
Особые группы пациентов:
— Пациенты с нарушением функции почек:
В настоящее время нет данных по применению комбинации дутастерид + тамсулозин у пациентов с нарушениями функции почек, однако при применении комбинации дутастерид + тамсулозин коррекция дозы не потребуется.
— Пациенты с нарушением функции печени:
В настоящее время нет данных по применению комбинации дутастерид+тамсулозин у пациентов с нарушениями функции печени. В связи с чем, у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести препарат Предстанормикс дуо следует применять с соблюдением мер предосторожности. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени применение препарата Предстанормикс дуо противопоказано.
— Дети:
Применение препарата Предстанормикс дуо у детей и подростков до 18 лет противопоказано.
Способ применения:
Внутрь, спустя приблизительно 30 минут после одного и того же приема пищи. Капсулы необходимо запивать водой. Капсулы следует принимать целиком, не разжевывая и не открывая.
Контакт содержимого мягкой желатиновой капсулы, содержащей дутастерид, которая содержится внутри твердой капсулы, со слизистой оболочкой ротовой полости может вызывать раздражение слизистой оболочки.
Рекомендации в случае нарушения целостности капсулы:
Дутастерид всасывается через кожу, в связи с чем, женщины и дети должны избегать контакта с капсулами в случае нарушения их целостности и утечки содержимого капсул. В случае контакта с такими капсулами область кожных покровов следует немедленно промыть водой с мылом.
Особые указания:
Мужчины, принимающие дутастерид, должны регулярно проходить обследования в отношении оценки риска развития РПЖ, включая определение уровня ПСА.
Определение уровня ПСА является важным компонентом скрининга, направленного на выявление РПЖ. После 6-месячной терапии дутастеридом средний уровень ПСА в сыворотке крови снижается примерно на 50%.
У пациентов необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и использовать другие методы диагностики РПЖ до начала лечения данной комбинацией, а также регулярно повторять обследование пациента в процессе лечения.
При проведении клинических исследований и в пострегистрационном периоде зарегистрированы редкие сообщения о развитии рака грудной железы у мужчин, принимающих дутастерид. Тем не менее, данные эпидемиологических исследований не свидетельствуют о повышении риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Специалисты должны проинструктировать пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях со стороны грудных желез, таких как уплотнения в железе или выделения из соска.
Как и при применении любых альфа-адреноблокаторов, при приеме тамсулозина может возникать ортостатическая гипотензия, в редких случаях приводящая к обморокам.
Интраоперационный синдром атоничной радужки (ИСАР, вариант синдрома суженного зрачка) наблюдался при операциях по поводу катаракты у некоторых пациентов, получавших альфа1-адреноблокаторы, включая тамсулозин. ИСАР может привести к повышению риска осложнений во время операции и после нее.
Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется и его T1/2 составляет от 3 до 5 недель, следует с осторожностью применять данную комбинацию пациентам с нарушением функции печени.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Следует учитывать возможность возникновения симптомов, связанных с ортостатической гипотензией, таких как головокружение, при применении препаратов, содержащих данную комбинацию.
Побочные действия:
Со стороны половой системы и грудной железы: ≥1% — эректильная дисфункция, снижение либидо, нарушение эякуляции, изменения со стороны грудных желез; очень редко — тестикулярная боль, тестикулярный отек, приапизм.
Со стороны нервной системы: ≥1% — головокружение; очень редко — ухудшение настроения; редко — обморок.
Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции (включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек).
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко — алопеция (преимущественно потеря волос на теле), гипертрихоз; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — учащенное сердцебиение, постуральная гипотензия.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто — запор, диарея, рвота.
Со стороны органа зрения: во время пострегистрационных наблюдений были выявлены случаи развития интраоперационного синдрома атоничной радужки как варианта синдрома узкого зрачка при операции по поводу катаракты, что было связано с приемом α1а-адреноблокаторов, в т.ч. тамсулозина.
В ходе применения тамсулозина также были зафиксированы следующие нежелательные реакции: фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, одышка, носовое кровотечение, нечеткость зрения, нарушение зрения, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит и сухость во рту.
Передозировка:
Данные относительно передозировки при приеме комбинации дутастерида и тамсулозина отсутствуют. Приведенные ниже данные отражают информацию об отдельных компонентах.
Симптомы:
— Дутастерид:
При применении дутастерида в дозе до 40 мг/сутки (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 дней значимых нежелательных реакций не отмечалось. В клинических исследованиях при назначении 5 мг дутастерида в сутки в течение 6 месяцев нежелательных реакций, помимо перечисленных для терапевтической дозы (0,5 мг в сутки), не отмечалось.
— Тамсулозин:
При передозировке тамсулозина возможно развитие острой артериальной гипотензии.
Лечение:
Специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.
При случае развития острой артериальной гипотензии необходимо проведение симптоматической терапии. Артериальное давление может восстановиться при принятии пациентом горизонтального положения.
При отсутствии эффекта можно применить средства, увеличивающие объем циркулирующей крови, и, если необходимо, сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать и, при необходимости, поддерживать функцию почек. Маловероятно, что диализ будет эффективен, так как тамсулозин связан с белками плазмы крови на 94–99 %.
Условия хранения: Храните при температуре не выше 25°C в недоступном для детей месте.
Срок годности: 2 года
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Фармасинтез АО, Россия (4605310029275, 4605310029282)