Торговое название: Комвео (Komveo)
Международное непатентованное название: Дексаметазон + Левофлоксацин (Dexamethasone + Levofloxacin)
Лекарственная форма: Капли глазные
Действующие вещества: Дексаметазон + Левофлоксацин (Dexamethasone + Levofloxacin)
Фармакотерапевтическая группа: Комбинированное противовоспалительное и противомикробное средство для местного применения (глюкокортикостероид + противомикробное средство – фторхинолон)
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика
Левофлоксацин
Механизм действия
Левофлоксацин активный L-изомер офлоксацина, является антибактериальным препаратом класса фторхинолонов, который блокирует бактериальный тип топоизомеразы II – ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Левофлоксацин преимущественно действует на ДНК-гиразу у грамотрицательных и топоизомеразу IV у грамположительных микроорганизмов. Спектр действия в отношении возбудителей инфекций глаз включает аэробные Грамположительные микроорганизмы (например, S. aureus MSSA, S. pyogenes, S. pneumoniae, группу Streptococcus viridans), аэробные грамотрицательные микроорганизмы (например, Е. coli, H. influenzae, М. catarrhalis, Р. aeruginosa местные штаммы) и другие микроорганизмы (например, Chlamydia trachomatis).
Левофлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов in vitro и in vivo.
Механизмы развития резистентности
Устойчивость бактерий к левофлоксацину может развиться преимущественно благодаря двум основным механизмам: снижению интрабактериальной концентрации препарата или изменению целевых ферментов. Изменение участков-мишеней происходит в результате мутаций в хромосомных генах, кодирующих ДНК-гиразу (gyrA и gyrB) и топоизомеразу IV (раrС и parE; grlA и grlB у Staphylococcus aureus). Резистентность, вызванная низкой интрабактериальной концентрацией, происходит в результате изменения поринов наружной мембраны (OmpF), приводящего к снижению проникновения фторхинолонов в грамотрицательные бактерии, либо в результате эффлюксного насоса. Резистентность, вызванная эффлюксным насосом, наблюдалась у пневмококков (PmrA), стафилококков (NorA), анаэробов и грамотрицательных бактерий. И наконец, резистентность к хинолонам, опосредованная плазмидами (определяемая геном qnr), наблюдалась у Klebsiella pneumoniae и E.coli.
Перекрестная резистентность
Между препаратами класса фторхинолонов может наблюдаться перекрестная резистентность. Тем не менее, единичные мутации могут и не привести к клинической резистентности, но множественные мутации обычно вызывают клиническую резистентность ко всем препаратам класса фторхинолонов. Изменения поринов наружной мембраны и системы эффлюксного насоса могут обладать широкой субстратной специфичностью, нацеливаясь на несколько классов антибактериальных препаратов и приводя к полирезистентности.
Эффективность и безопасность клинического применения левофлоксацина в терапии инфекций, вызванных нижеперечисленными возбудителями, не установлена в качественных и хорошо контролируемых исследованиях:
грамположительные аэробы – Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus (группа C/F), Streptococcus (группа G), Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Streptococcus viridans; грамотрицательные аэробы – Acinetobacter Iwoffii, Acinetobacter baumannii, Bordetella pertussis, Citrobacter (diversus) koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Pantoea (Enterobacter) agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas fluorescens; грамположительные анаэробы – Clostridium perfringens.
Чувствительные микроорганизмы: аэробные грамположительные микроорганизмы – Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus spp., в том числе Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Staphylococcus spp. (коагулазоотрицательные метициллинчувствительные/ лейкотоксин-содержащие/ умеренно чувствительные штаммы), в том числе Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (метициллинчувствительные штаммы), Streptococcus spp. групп С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (пенициллинчувствительные/умеренно чувствительные/резистентные штаммы), Streptococcus spp. группы viridans (пенициллинчувствительные/резистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы – Acinetobacter spp., в том числе Acinetobacter baumannii, Acinetobacillus actinomycetecomitans, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., в том числе Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (ампициллинчувствительные/резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella spp., в том числе Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis (продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазу штаммы), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу штаммы), Neisseria meningitidis, Pasteurella spp., в том числе Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia spp., в том числе Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas spp., в том числе Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., в том числе Serratia marcescens, Salmonella spp.; анаэробные микроорганизмы – Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Veilonella spp.; другие микроорганизмы – Bartonella spp., Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Legionella spp., Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia spp., Ureaplasma urealyticum.
Умеренно чувствительные микроорганизмы (МПК более 4 мг/л): аэробные грамположительные микроорганизмы – Corynebacterium urealyticum, Corynebacterium xerosis, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis (метициллинрезистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus (метициллинрезистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы – Burkholderia cepacia, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli; анаэробные микроорганизмы – Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovatus, Prevotella spp., Porphyromonas spp.
Дексаметазон
Механизм действия
Дексаметазон – синтетический фторированный глюкокортикостероид. Кортикостероиды, такие как дексаметазон, подавляют адгезию васкулярных эндотелиальных клеток, циклооксигеназу I или II и экспрессию цитокинов. Это действие приводит к снижению экспрессии провоспалительных медиаторов и подавлению адгезии циркулирующих лейкоцитов в эндотелии сосудов, а также к снижению проницаемости капилляров и уменьшению вазодилатации, тем самым предотвращая миграцию медиаторов воспаления в пораженную ткань глаза. Дексаметазон обладает выраженным противовоспалительным действием с пониженной минералокортикоидной активностью по сравнению с некоторыми другими стероидами и является одним из самых мощных противовоспалительных средств. Дексаметазон так же оказывает выраженное противоаллергическое и десенсибилизирующее действие.
При местном применении дексаметазон может оказывать системное действие, но только в гораздо более высоких дозах.
Клиническая эффективность
Эффективность лекарственного препарата Комвео в отношении профилактики и лечения воспаления и развития инфекции после хирургической операции по удалению катаракты у взрослых по сравнению с другими коммерческими препаратами, такими как глазные капли тобрамицин (0,5%) и дексаметазон (0,1%), была тщательно изучена в контролируемом клиническом исследовании. Исследователь, отвечающий за оценку параметров исследования, работал с обезличенными данными в группах лечения. Пациентам, которым провели хирургическую операцию по удалению катаракты без осложнений, назначали глазные капли Комвео по 1 капле 4 раза в день в течение 7 дней, затем в течение следующих 7 дней глазные капли дексаметазон 0,1% по 1 капле 4 раза в день или глазные капли тобрамицин + дексаметазон по 1 капле 4 раза в день в течение 14 дней.
Данные об эффективности изучались у 395 пациентов, получавших лекарственный препарат Комвео, и у 393 пациентов, получавших лекарственный препарат сравнения после хирургической операции по удалению катаракты. После 14 дней лечения доля пациентов без признаков воспаления (основной определяемый параметр исследования) в группе лекарственного препарата Комвео, за которой следовала группа дексаметазона, по сравнению с группой тобрамицин + дексаметазон составила 95,19% против 94,91%, соответственно. Разница между этими двумя показателями составляла 0,0028 (95% ДИ: [-0,0275; 0,0331]), что продемонстрировало не меньшую эффективность исследуемого лекарственного препарата по сравнению с препаратом сравнения. Во время исследования ни одного случая эндофтальмита не было зарегистрировано ни в одной из групп. В группе пациентов, получавших лекарственный препарата Комвео, признаки воспаления передней камеры глаза отсутствовали на 4-й день после операции у 73,16% пациентов и на 8-й день – у 85,57%. В группе пациентов, получавших тобрамицин + дексаметазон, признаки воспаления передней камеры отсутствовали на 4-й день после операции у 76,84% и на 8-й день – у 86,77%. Признаки гиперемии конъюнктивы отсутствовали уже на 4-й день у 85,75% в группе пациентов, получавших лечение препаратом Комвео, по сравнению с 82,19% в группе пациентов, получавших тобрамицин + дексаметазон. Профиль безопасности был одинаковым в обеих группах.
Фармакокинетика
После инстилляции препарата Комвео в глаза, оба активных ингредиента абсорбируются в ткани глаза и, в значительно меньшей степени, в системный кровоток.
После закапывания в глаза кролика концентрации левофлоксацина в плазме увеличиваются с увеличением дозы после однократного и многократного введения. Тем не менее, в плазме наблюдаются низкие уровни дексаметазона натрия фосфата. Фактически, дексаметазон натрия фосфат быстро метаболизируется in vivo до дексаметазона, который является активным метаболитом. Содержание дексаметазона в сыворотке крови увеличивается при дозировании и после повторной инстилляции незначительное накопление обоих, левофлоксацина и дексаметазона, очевидно. Уровни содержания как левофлоксацина, так и дексаметазона в тканях глаза (водянистой влаге глаза, роговице и конъюнктиве) более высокие, чем максимальные уровни в плазме после однократного и повторного применения. Так, после 28-дневного курса лечения уровни левофлоксацина и дексаметазона в тканях глаза были в 50-100 раз и в 3-4 раза выше максимальной концентрации (Сmax) в плазме крови, соответственно.
Сто двадцать пять пациентов, перенесших хирургическую операцию по удалению катаракты, были рандомизированы на 3 группы: левофлоксацин, дексаметазон и препарат Комвео®. Одна капля каждого препарата вводилась за 60 и 90 минут до лимбального парацентеза роговицы. Среднее значение полученных концентраций левофлоксацина составило 711,899 нг/мл (95% ДИ: 595,538; 828,260) в группе препарата Комвео по сравнению с 777,307 нг/мл (95% ДИ: 617,220; 937,394) при введении левофлоксацина отдельно. Концентрации левофлоксацина в водянистой влаге глаза значительно превышают минимальные подавляющие концентрации для патогенных микроорганизмов, входящих в спектр действия левофлоксацина.
После применения препарата Комвео концентрация дексаметазона в водянистой влаге глаза достигала 11,774 нг/мл (95% ДИ: 9,812; 13,736) по сравнению с 16,483 нг/мл (95% ДИ: 13,736; 18,838), когда дексаметазон применялся отдельно.
Оба дексаметазон и левофлоксацин выводятся через почки.
Показания к применению:
Лечение поверхностных бактериальных инфекций глаза, вызванных чувствительными к левофлоксацину микроорганизмами.
Профилактика и лечение воспалительных явлений в послеоперационном периоде экстракции катаракты.
Противопоказания:
— Гиперчувствительность к действующим (левофлоксацину и дексаметазону) и любому из вспомогательных веществ препарата, а также к другим хинолонам;
— поверхностные формы кератитов, вызванных Herpes simplex, в частности древовидный кератит;
— ветряная оспа и другие вирусные заболевания роговицы и конъюнктивы;
— вакциния;
— микобактериальные инфекции глаз (в т.ч. туберкулез);
— острые гнойные заболевания органа зрения без сопутствующей противомикробной терапии;
— грибковые заболевания глаз или ранее не леченные паразитарные глазные инфекции;
— нарушение целостности эпителия роговицы, в том числе после удаления инородного тела;
— беременность и период грудного вскармливания;
— возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучались)
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Данные о применении дексаметазона и левофлоксацина у беременных женщин отсутствуют или ограничены.
Кортикостероиды проникают через плаценту. Длительное или повторное использование кортикостероидов во время беременности было связано с повышенным риском задержки внутриутробного развития, снижением массы тела при рождении, а также с повышенным риском развития гипертензии, сосудистых нарушений и резистентность к инсулину в зрелом возрасте.
Младенцы, рожденные от матерей, которые получили существенные дозы кортикостероидов во время беременности, должны тщательно наблюдаться для выявления признаков угнетения функции коры надпочечников. В исследованиях на животных было показано, что после системного применения дексаметазон оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Местное применение дексаметазона также вызывало аномалии развития плода у кроликов. Нельзя исключить возможные системные эффекты ГКС и при местном применении в виде инстилляций в офтальмологии. Таким образом, применение препарата во время беременности противопоказано.
Период грудного вскармливания
Системные кортикостероиды и левофлоксацин поступают в грудное молоко. Нет данных, что количество дексаметазона, поступающее в грудное молоко человека, способно оказывать клиническое воздействие на грудного ребенка. Тем не менее риск для грудного ребенка не может быть полностью исключен. Решение о прекращении грудного вскармливания или о приостановке или прекращении терапии препаратом следует принимать, учитывая пользу терапии для матери и пользу грудного вскармливания для ребенка.
Фертильность
При системном применении кортикостероиды могут оказывать отрицательное влияние на фертильность мужчин и женщин в связи с ингибирующим влиянием на секрецию гормонов гипоталамуса и гипофиза, а также на функцию яичек и яичников. Отсутствуют сведения о влиянии дексаметазона на фертильность при его применении в виде инстилляций. Левофлоксацин не оказывал влияния на фертильность крыс в экспозиции, значительно превышающей таковую у человека при местном применении в виде инстилляций.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:
Одновременное применение в офтальмологии местных ГКС и НПВП для местного применения может усиливать вероятность нарушений заживления роговицы.
Нельзя исключить риск дополнительного повышения внутриглазного давления, если дексаметазон применяется совместно с антихолинергическими средствами, которые также могут вызвать повышение внутриглазного давления у предрасположенных пациентов. В случае совместного применения с противоглаукомными препаратами возможно снижение гипотензивного эффекта последних.
Ингибиторы CYP3A4, включая ритонавир и кобицистат, способны повышать уровень системного воздействия, что приводит к увеличению риска развития угнетения функции надпочечников/синдрома Иценко-Кушинга. Следует избегать комбинирования данных препаратов, за исключением тех случаев, когда благоприятное действие превышает повышенный риск развития системных побочных эффектов ГКС, но в этом случае пациент должен находиться под тщательным наблюдением для выявления развития таких системных эффектов.
Способ применения и дозы:
Местно, в виде инстилляций в конъюнктивальную полость.
— При остром инфекционном процессе инсталлируют по 1-2 капли раствора в конъюнктивальный мешок пораженного глаза (глаз) каждые 2 часа до 8 раз в сутки в течение первых 2 суток. Затем по 1-2 капли 4 раза в сутки в течение 3-5 суток.
— Для профилактики и лечения воспалительных явлений в послеоперационном периоде экстракции катаракты по 1 капле в конъюнктивальный мешок каждые 6 часов, начиная со дня оперативного вмешательства. Продолжительность лечения 7 дней. Преждевременное прерывание лечения нежелательно.
В случае пропуска инстилляции препарата лечение следует возобновить со следующей запланированной дозы.
Длительность курса лечения определяется тяжестью состояния, в том числе зависит от исхода проведенной операции и определяется врачом на основании клинической картины и данных биомикроскопии. После завершения одной недели терапии глазными каплями Комвео рекомендуется повторно оценить состояние пациента, чтобы определить необходимость продолжения применения глазных капель с кортикостероидами в качестве монотерапии.
Для глазных капель, содержащих в своем составе дексаметазон, общая продолжительность лечения не должна превышать 14 дней, терапия не должна прекращаться резко. Пациента необходимо проинструктировать о необходимости мытья рук перед применением препарата. Необходимо избегать соприкосновения носика флакона с глазом и окружающими тканями, так как это может привести к повреждению глаза.
При неправильном обращении с растворами глазных капель они могут быть контаминированы микроорганизмами, вызывающими глазные инфекции. Применение таких растворов может привести к серьезному поражению глаз и ухудшению зрения, вплоть до его утраты.
После применения препарата для уменьшения риска развития системных побочных эффектов рекомендуется легкое надавливание пальцем на область проекции слезных мешков у внутреннего угла глаза в течение 2 минут после инстилляции препарата для предотвращения системной абсорбции препарата через слизистую оболочку носа.
При применении нескольких офтальмологических лекарственных препаратов интервал между их инстилляциями должен составлять не менее 5 минут. Глазные мази следует применять в последнюю очередь.
Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет в настоящее время не установлена.
Исследования у пациентов с почечной/печеночной недостаточностью не проводились, поэтому препарат Комвео следует применять с осторожностью у таких пациентов.
Особые указания:
Длительное применение местных ГКС может приводить к повышению внутриглазного давления и/или глаукоме с поражением зрительного нерва, к снижению остроты зрения и дефектам полей зрения, к образованию задней субкапсулярной катаракты. Риск повышения внутриглазного давления и/или образования катаракты вследствие приема ГКС у пациентов с предрасположенностью (например, с сахарным диабетом) более высок. Риск повышения внутриглазного давления увеличивается у пациентов с сопутствующими офтальмогипертензией и/или глаукомой, а также у пациентов с семейным анамнезом глаукомы.
У предрасположенных пациентов, включая пациентов, получающих лечение ингибиторами CYP3A4 (включая ритонавир и кобицистат), после интенсивной терапии или непрерывной длительной терапии может возникать синдром Иценко-Кушинга и/или угнетение надпочечников, обусловленные системным всасыванием дексаметазона для офтальмологического применения. В подобных случаях препарат следует отменять не сразу, а постепенно.
ГКС могут снижать устойчивость к бактериальным, вирусным, грибковым или паразитарным инфекциям и способствовать их развитию, а также маскировать клинические признаки инфекции.
Появление на роговице незаживающих язв может свидетельствовать о развитии грибковой инвазии. При возникновении грибковой инвазии терапию ГКС необходимо прекратить.
ГКС при местном применении могут замедлять процесс заживления роговицы. Известно, что НПВП для местного применения также замедляют или задерживают заживление. Одновременное применение НПВП для местного применения и ГКС для местного применения может усиливать вероятность нарушений заживления.
Известно, что при заболеваниях, которые вызывают истончение роговицы или склеры, могут возникать перфорации в результате применения ГКС для местного применения.
Если у пациента развиваются такие симптомы, как помутнение зрения или другие нарушения зрения, он должен быть направлен к офтальмологу для выявления возможных причин их развития, среди которых могут быть катаракта, глаукома или редкие заболевания, такие как центральная серозная хориоретинопатия, о которых сообщалось после применения системных и местных ГКС.
ГКС для местного применения не следует применять до установления этиологии поражения глаз.
Системное применение фторхинолонов может привести к реакции гиперчувствительности даже после однократного приема дозы. Если проявляется аллергическая реакция на левофлоксацин, следует прекратить применение данной комбинации.
Сведения об эффективности и безопасности применения левофлоксацина в терапии язв роговицы отсутствуют. В ходе клинических исследований не отмечено образования преципитатов на роговице.
Длительное использование данной комбинации может привести к развитию антибиотикорезистентности в результате чрезмерного роста устойчивых микроорганизмов, включая грибы. В случае развития инфекции следует отменить данное средство и назначить терапию другими препарата. При наличии клинических показаний пациент должен быть обследован с помощью дополнительных средств, таких как биомикроскопия со щелевой лампой, а при необходимости, с помощью окрашивания флуоресцеином.
Использование контактных линз не рекомендуется во время лечения инфекционных или воспалительных заболеваний глаз.
При проведении операции экстракции катаракты контактные линзы нельзя использовать в течение всего периода применения препарата.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами
Непосредственно после инстилляции возможно временное затуманивание зрения. Не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, до восстановления четкости зрения.
Побочные действия:
Со стороны органа зрения: часто — жжение в глазу, дискомфорт в глазах; нечасто — слезотечение, ощущение сухости глаза, кератит, конъюнктивит, синдром «сухого глаза», окрашивание роговицы медицинским красителем, фотофобия, затуманивание зрения, зуд, повышенное слезоотделение, чувство инородного тела или необычные ощущения в глазу, образование корок на краях век, раздражение глаз, гиперемия глаз, глаукома, язвенный кератит, повышение внутриглазного давления, снижение остроты зрения, эрозия роговицы, птоз век, боль в глазу, мидриаз.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ.
Со стороны нервной системы: нечасто — дисгевзия; частота неизвестна — головокружение, головная боль.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — ринит.
Передозировка:
Симптомы: Общее количество левофлоксацина и дексаметазона, которое содержится в одном флаконе глазных капель, слишком мало, чтобы вызвать токсические эффекты после случайного перорального приема. Симптомами передозировки может быть усиление выраженности нежелательных реакций со стороны органа зрения.
Лечение: После инстилляции избыточного количества препарата в конъюнктивальную полость следует промыть глаз теплой водой, лечение при передозировке симптоматическое.
Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 2 года
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Тубилюкс Фарма С.п.А., Италия (4987084314628)