Торговое название: Палексия (Palexia)
Международное непатентованное название препарата: Тапентадол (Tapentadol)
Лекарственная форма: Таблетки пролонгированного действия, покрытые плёночной оболочкой
Действующие вещества: Тапентадол (Tapentadol)
Фармакотерапевтическая группа: Анальгезирующее наркотическое средство
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика
Тапентадол — мощный анальгетик, являющийся агонистом мю-опиоидных рецепторов и ингибитором обратного захвата норадреналина. Тапентадол непосредственно оказывает анальгетическое действие без участия фармакологически активных метаболитов.
Тапентадол продемонстрировал эффективность при боли ноцицептивного, невропатического, висцерального генеза и при боли, вызванной воспалительным процессом. В ходе клинических исследований препарата при боли в спине, окологических и неонкологических болях была подтверждена обезболивающая эффективность тапентадола.
Действие на сердечно-сосудистую систему: при тщательном изучении интервала QT, никаких эффектов от приёма терапевтических и превышающих терапевтические доз тапентадола в отношении интервала QT установлено не было. Тапентадол не оказывал значимых эффектов и на другие параметры ЭКГ (частоту сердечных сокращений, интервал PR, комплекс QRS, морфологию зубца Т и U).
Фармакокинетика
Всасывание
Средняя абсолютная биодоступность тапентадола после приёма внутрь однократной дозы натощак в таблетках пролонгированного действия, покрытых плёночной оболочкой, составляет примерно 32 % ввиду интенсивного пресистемного метаболизма. Максимальные концентрации тапентадола в плазме крови наблюдаются между 3 и 6 часами после приёма внутрь таблеток пролонгированного действия, покрытых плёночной оболочкой. Пропорциональный дозе рост AUC (площадь под кривой «концентрация — время», наиболее значимый параметр для лекарственных форм пролонгированного действия) отмечен после приёма внутрь таблеток пролонгированного действия в пределах терапевтического диапазона доз.
Долговременный прием тапентадола внутрь дважды в день в дозах 86 мг и 172 мг в таблетках пролонгированного действия показал, что коэффициент накопления равен примерно 1,5, что главным образом определялось по интервалу дозирования и периоду полувыведения тапентадола. Равновесная концентрация тапентадола в плазме крови достигается на вторые сутки после начала приёма внутрь таблеток пролонгированного действия, покрытых плёночной оболочкой.
Влияние пищи
AUC и Сmах (максимальная концентрация) тапентадола возрастали на 8% и 18% соответственно при приёме внутрь таблеток пролонгированного действия после приёма жирной высококалорийной пищи. Время достижения Cmax откладывается на 1,5 ч при приёме высококалорийной пищи. Это было расценено клинически незначимым. Препарат Палексия можно принимать внутрь как до, так и после приёма пищи.
Распределение
Тапентадол имеет большой объём распределения. После внутривенного введения тапентадола объём распределения в терминальной фазе элиминации (Vd) составляет 540±98 л. Связывание с белками плазмы крови низкое и не превышает 20%.
Метаболизм
Тапентадол подвергается выраженному метаболизму. Около 97% соединения метаболизируется. Основным путём метаболизма тапентадола является конъюгация с глюкуроновой кислотой. После приёма внутрь примерно 70% дозы экскретируется в мочу в виде конъюгированных форм (55% глюкуронида и 15% сульфата тапентадола). Уридин-дифосфатглюкуронилтрансфераза (УГТ) является основным ферментом, участвующим в процессе глюкуронирования (главным образом изоферменты UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7). В общей сложности 3% тапентадола экскретируется в мочу в неизменённом виде. Тапентадол также метаболизируется до N-дезметилтапентадола (13%) под действием изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и до гидрокситапентадола (2%) под действием изофермента CYP2D6, которые далее подвергаются конъюгации. По этой причине метаболизм тапентадола, опосредованный через систему изоферментов цитохрома Р450, имеет меньшее значение по сравнению с глюкуронированием.
Ни один из метаболитов тапентадола не обладает анальгетическим действием.
Выведение
Тапентадол и его метаболиты выводятся почти полностью (99%) почками. Общий клиренс после внутривенного введения составляет 1530±177 мл/мин. Конечный период полувыведения после приёма тапентадола внутрь в таблетках пролонгированного действия, покрытых плёночной оболочкой, составляет в среднем 5-6 часов.
Особые категории пациентов
Пожилые пациенты
AUC тапентадола сходна у пожилых (65-78 лет) и пациентов среднего возраста (19-43 года), при этом у пожилых пациентов средняя величина Cmax на 16% ниже, чем у пациентов среднего возраста.
Нарушение функции почек
AUC и Сmах тапентадола сопоставимы у пациентов с различной степенью функциональной активности почек (от нормы до тяжёлого нарушения). И наоборот, с нарастанием выраженности почечной недостаточности отмечалось увеличение площади под кривой «кон-центрация-время» (AUC) тапентадола-О-глюкуронида. У пациентов с лёгким, умеренным и тяжёлым нарушением функции почек отмечалось повышение AUC тапентадола-О-глюкуронида в 1,5, 2,5 и 5,5 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек соответственно.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени приём тапентадола внутрь характеризовался более высокой AUC и концентрацией в сыворотке крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Отношения фармакокинетических показателей тапентадола для групп пациентов с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью при сравнении с группой пациентов с нормальной функцией печени составили 1,7 и 4,2 соответственно для AUC; 1,4 и 2,5 соответственно для Сmах; и 1,2 и 1,4 соответственно для периода полувыведения. Скорость образования тапентадола-О-глюкуронида у пациентов с более выраженным нарушением функции печени ниже.
Фармакокинетические взаимодействия
Тапентадол главным образом метаболизируется посредством 2 фазы (глюкуронирования), и только малое количество метаболизируется через окислительные процессы 1 фазы. Поскольку глюкуронирование является системой высоких возможностей с низким аффинитетом, какое-либо клинически значимое взаимодействие, связанное с глюкуронированием, маловероятно. Это подтверждено опытом одновременного применения тапентадола с напроксеном и пробенецидом, наблюдался рост AUC тапентадола на 17% и 57% соответственно. При одновременном применении с парацетамолом и ацетилсалициловой кислотой никаких изменений фармакокинетических показателей тапентадола не наблюдалось.
При исследовании возможного влияния метоклопрамида и омепразола на абсорбцию тапентадола не выявлено клинически значимого влияния на концентрацию тапентадола в плазме крови.
Тапентадол не является индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Поэтому клинически значимые взаимодействия, опосредуемые через систему изоферментов цитохрома Р450, маловероятны.
Связывание тапентадола с белками плазмы крови низкое (примерно 20%). По этой причине вероятность фармакокинетических взаимодействий за счёт замещения из связи с белками плазмы мала.
Показания к применению:
Острый болевой синдром средней и высокой степени тяжести. Препарат применяется лишь при болевом синдроме средней и сильной интенсивности, требующем назначения опиоидных анальгетиков.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к тапентадолу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
В ситуациях, когда противопоказаны препараты-агонисты мю-опиоидных рецепторов, т.е. у пациентов со значительным угнетением дыхания (при невозможности наблюдения или отсутствии реанимационного оборудования), а также у пациентов с обострением или тяжёлой бронхиальной астмой или гиперкапнией;
Наличие или подозрение на паралитическую непроходимость кишечника;
Острая интоксикация алкоголем, снотворными препаратами, анальгетиками центрального действия и психотропными препаратами;
У пациентов, получающих ингибиторы моноаминоксидазы (MAO) или принимавших их в течение последних 14 дней;
Тяжёлая почечная недостаточность;
Тяжёлая печёночная недостаточность;
Возраст до 18 лет;
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
Препарат Палексия должен применяться с осторожностью:
— при повышенном риске неправильного применения или злоупотребления препаратом;
— при нарушении функции дыхания;
— у пациентов с черепно-мозговой травмой и угнетением сознания;
— у пациентов с судорожным синдромом в анамнезе или любыми состояниями, которые увеличивают риск развития судорог;
— у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести;
— у пациентов с патологией желчевыводящих путей и острым панкреатитом;
— у пациентов с пониженным артериальным давлением.
Рекомендуется постепенное снижение дозы препарата Палексия перед полной отменой.
Необходима осторожность при одновременном применении препарата Палексия с серотонинергическими препаратами.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:
Одновременное применение тапентадола с бензодиазепинами, барбитуратами и опиоидами (анальгезирующие, противокашлевые средства и средства для лечения синдрома «отмены») может повысить риск угнетения дыхания. Препараты, угнетающие деятельность ЦНС (бензодиазепины, нейролептики, блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов, опиоиды, алкоголь), могут усиливать седативный эффект тапентадола и угнетение ЦНС. Если комбинация тапентадола и препаратов, вызывающих угнетение дыхания или ЦНС, необходима, следует решить вопрос о снижении дозы препаратов.
Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении тапентадола с агонистами-антагонистами опиоидных μ-рецепторов (например, пентазоцин, налбуфин) или частичными агонистами опиоидных μ-рецепторов (например, бупренорфин). При одновременном применении с бупренорфином была отмечена необходимость повышения дозы агонистов опиоидных μ-рецепторов, и в данных обстоятельствах необходим тщательный мониторинг таких побочных эффектов, как угнетение дыхания.
Имеются единичные сообщения о развитии серотонинового синдрома, по времени совпадавшего с одновременным применением тапентадола и серотонинергических препаратов, например, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Возможными симптомами серотонинового синдрома могут быть, например: спутанность сознания, возбуждение, повышение температуры тела, повышенное потоотделение, атаксия, гиперрефлексия, миоклония и диарея. Отмена серотонинергических препаратов обычно приводила к быстрому исчезновению симптомов. Терапия определяется характером и выраженностью симптомов.
Поскольку основным путем метаболизма тапентадола является конъюгация с глюкуроновой кислотой с участием изоферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7, одновременное применение с мощными ингибиторами этих изоферментов (такими как кетоконазол, флуконазол, меклофенамовая кислота) может увеличивать системную экспозицию тапентадола.
Пациентам, находящимся на лечении тапентадолом, следует соблюдать осторожность в начале и при окончании одновременного применения мощных индукторов ферментных систем печени (например, рифампицина, фенобарбитала, препаратов зверобоя), поскольку это может привести соответственно к снижению эффективности или риску возникновения побочных эффектов.
Тапентадол противопоказан пациентам, получающим ингибиторы МАО или принимавшим их последние 14 дней, т.к. возможно повышение содержания норадреналина, что может вызвать побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как гипертонический криз.
Способ применения и дозы:
Как и при лечении другими анальгетиками с центральным механизмом действия, доза препарата должна подбираться индивидуально в соответствии с выраженностью болевого синдрома, ранее проводимой терапией и возможностью наблюдения за пациентом. Препарат Палексия в таблетках пролонгированного действия, покрытых плёночной оболочкой, следует принимать дважды в сутки, приблизительно через каждые 12 часов, независимо от приёма пищи. Таблетку необходимо принять внутрь с достаточным количеством жидкости, не разжевывая, не разламывая и не растворяя.
Начало лечения
а) пациенты, не принимающие наркотические анальгетики:
Следует начинать терапию с дозы 50 мг тапентадола два раза в сутки.
б) пациенты, принимающие наркотические анальгетики:
При переходе с других наркотических анальгетиков на препарат Палексия и выборе начальной дозы следует принимать во внимание характеристики ранее назначавшегося препарата, частоту его приема и среднюю суточную дозу.
Подбор дозы и поддерживающая терапия
После начала лечения, под тщательным наблюдением врача, доза должна подбираться индивидуально до достижения адекватного обезболивания при минимуме побочных эффектов. Имеющийся опыт показывает, что режим подбора дозы с увеличением на 50 мг тапентадола два раза в сутки каждые 3 дня у большинства пациентов оказывается достаточным для достижения адекватного контроля боли.
Суточная доза тапентадола свыше 500 мг в таблетках пролонгированного действия, покрытых плёночной оболочкой, не назначалась, поэтому в таких дозах препарат применять не рекомендуется.
Завершение лечения
При одномоментном прекращении приёма тапентадола возможно развитие синдрома «отмены». Рекомендуется постепенное снижение дозы препарата перед полной отменой в целях предупреждения развития синдрома «отмены».
Взрослые, имеющие хронические заболевания
Нарушение функции почек
Коррекции доз у пациентов с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется. Опыта применения у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек нет, поэтому применение препарата в данной группе пациентов противопоказано.
Нарушение функции печени
Коррекции доз у пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью не требуется. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Палексия пациентам с умеренно выраженной печёночной недостаточностью. Лечение таких пациентов следует начинать с 50 мг тапентадола в таблетках пролонгированного действия, покрытых плёночной оболочкой, не чаще одного раза в сутки. Дальнейшая терапия должна быть направлена на поддержание анальгетического эффекта с приемлемым уровнем переносимости. Опыта применения у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени нет, поэтому применение в данной группе пациентов противопоказано.
Пожилые пациенты (от 65 лет и старше)
В целом, рекомендованные дозы для пожилых пациентов с нормальной функцией печени и почек такие же, как и для пациентов среднего возраста с нормальной функцией почек и печени. Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек и печени, следует соблюдать осторожность при выборе дозы и не превышать рекомендуемые.
Применение у детей
Препарат Палексия противопоказан к применению пациентам в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности.
Особые указания:
Возможное злоупотребление препаратом
Существует потенциальный риск злоупотребления препаратом Палексия. Это следует учитывать при назначении препарата в ситуациях, когда есть опасность неправильного применения, злоупотребления препаратом или передачи препарата другим лицам.
Все пациенты, получавшие лечение препаратами — агонистами опиоидных μ-рецепторов, подлежат тщательному контролю в отношении злоупотребления препаратом и зависимости.
Угнетение дыхания
В высоких дозах и у пациентов с повышенной чувствительностью к агонистам опиоидных μ-рецепторов тапентадол может провоцировать дозозависимое угнетение дыхания. По этой причине пациентам с нарушением функции дыхания препарат Палексия должен назначаться с осторожностью. Следует рассмотреть возможность применения анальгетиков, не относящихся к агонистам опиоидных μ-рецепторов, а препарат Палексия у таких пациентов должен применяться только под тщательным медицинским наблюдением и в минимальных эффективных дозах. При угнетении дыхания лечение должно проводиться как и в случае угнетения дыхания на фоне применения любого другого агониста опиоидных μ-рецепторов.
Черепно-мозговая травма и повышение внутричерепного давления
Как и при применении других препаратов — агонистов опиоидных μ-рецепторов, тапентадол не должен назначаться пациентам, которые могут оказаться особенно чувствительными к патофизиологическим реакциям, развивающимся при увеличении парциального давления углекислого газа в интракраниальных сосудах и ткани мозга, например, при повышении внутричерепного давления, угнетении сознания или коме. Анальгетики, характеризующиеся сродством к опиоидным μ-рецепторам, могут маскировать клинические проявления черепно-мозговой травмы. Препарат Палексия должен применяться с осторожностью у пациентов с черепно-мозговой травмой и опухолями головного мозга.
Судороги
Систематического изучения тапентадола у пациентов с судорожным синдромом не проводилось. Тем не менее, подобно другим анальгетикам со сродством к опиоидным μ-рецепторам, препарат Палексия должен назначаться с осторожностью пациентам с судорожным синдромом в анамнезе или любыми состояниями, которые подвергают пациента риску развития судорог.
Печеночная недостаточность
У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью выявлено соответственно 2-кратное и 4.5-кратное повышение системной экспозиции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Препарат Палексия должен применяться с осторожностью у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Препарат Палексия у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучался и поэтому противопоказан к применению у данной группы пациентов.
Применение при патологии поджелудочной железы и желчных протоков
Препараты, обладающие сродством к опиоидным μ-рецепторам, могут вызывать спазм сфинктера Одди. Препарат Палексия должен применяться с осторожностью у пациентов с патологией желчевыводящих путей и острым панкреатитом.
Синдром отмены
При одномоментном прекращении приема тапентадола возможно развитие синдрома отмены. Возможно появление следующих симптомов: тревога, повышенное потоотделение, бессонница, озноб, боль, тошнота, тремор, диарея, симптомы со стороны верхних дыхательных путей, пилоэрекция и, редко, галлюцинации. В целях профилактики синдрома отмены рекомендуется постепенное снижение дозы препарата перед полной отменой.
Снижение АД
Препарат Палексия может вызвать значительное снижение АД особенно у пациентов с гиповолемией или принимающих одновременно с тапентадолом препараты, снижающие тонус периферических сосудов (например, производные фенотиазина, средства для наркоза).
Серотониновый синдром
Имеются сообщения о развитии угрожающего жизни серотонинового синдрома при одновременном применении тапентадола даже в терапевтических дозах с серотонинергическими препаратами: селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами, триптанами, препаратами, оказывающими воздействие на серотонинергическую передачу в ЦНС (например, миртазапин, тразодон и трамадол), и препаратами, нарушающими метаболизм серотонина (например, ингибиторами МАО). Возможными симптомами серотонинового синдрома могут быть, например: спутанность сознания, возбуждение, кома, тахикардия, повышение температуры тела, нарушение координации движений, тошнота, рвота и диарея.
Тапентадол должен применяться с осторожностью у пациентов с адренокортикальной недостаточностью (например, при болезни Аддисона), у пациентов с алкогольным делирием, токсическим психозом, у пациентов с микседемой и гипотиреозом, а также при гипертрофии предстательной железы и стриктурах уретры.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Как и другие препараты — агонисты опиоидных μ-рецепторов, Палексия может негативно влиять на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами, т.к. оказывает влияние на ЦНС. Особенно часто такое действие возможно в начале лечения, при любых изменениях дозы препарата, при одновременном приеме с транквилизаторами или алкоголем. Пациенты должны воздерживаться от вождения автомобиля и занятий потенциально опасными видами деятельности.
Побочные действия:
Примерно у 65% пациентов, принимавших препарат Палексия в таблетках, покрытых плёночной оболочкой, наблюдались побочные действия, преимущественно лёгкой или умеренной интенсивности. Наиболее частыми из них были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы (тошнота, головокружение, рвота, сонливость и головная боль).
В таблице ниже представлены побочные действия препарата Палексия, выявленные при его применении. В каждой частотной группе нежелательные лекарственные реакции перечислены в порядке убывания значимости. Частоту определяют следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от> 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от >1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).
Нарушения со стороны иммунной системы: редко- гиперчувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто-снижение аппетита.
Нарушения психики: часто-тревога, спутанность сознания, галлюцинации, нарушения сна, необычные сновидения; нечасто-подавленное настроение, дезориентация в месте и во времени, психомоторное возбуждение, повышенная возбудимость, беспокойство, эйфория; редко-патологическое мышление; частота неизвестна- делирий.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто-головокружение, сонливость, головная боль; часто-тремор; нечасто-расстройства внимания, нарушение памяти, предобморочное состояние, седация, атаксия, дизартрия, гипестезии, парестезии, непроизвольные сокращения мышц; редко-судороги, угнетение сознания, нарушения координации.
Нарушения со стороны органа зрения: часто-нарушение зрения.
Нарушения со стороны сердца: нечасто-увеличение частоты сердечных сокращений, ощущение сердцебиения; редко-снижение частоты сердечных сокращений.
Нарушения со стороны сосудов: часто — «приливы»; нечасто-снижение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто-угнетение дыхания, снижение насыщения крови кислородом, одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто-тошнота, рвота; часто-запор, диарея, диспепсия, сухость во рту; нечасто-дискомфорт в животе; редко-нарушение эвакуации содержимого желудка.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто-зуд, гипергидроз, сыпь; нечасто-крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто-мышечные спазмы; нечасто-ощущение тяжести.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто-затруднение мочеиспускания, поллакиурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто-астения, усталость, ощущение изменения температуры тела; нечасто-синдром «отмены», отёк, необычные ощущения, ощущение опьянения, раздражительность, чувство расслабленности.
Случаи делирия в течение пострегистрационного периода были выявлены у пациентов с такими дополнительными факторами риска, как злокачественная опухоль и пожилой возраст.
При приёме препарата Палексия внутрь в таблетках, покрытых плёночной оболочкой, длительностью до 90 дней отмечены случаи слабо выраженного синдрома «отмены» при резком прерывании терапии, по тяжести они классифицировались как лёгкие. Тем не менее, врачи должны принимать во внимание возможность возникновения синдрома «отмены» и обеспечить необходимое лечение в случае его возникновения.
При пострегистрационном применении тапентадола были получены сообщения о возникновении у пациентов суицидальных мыслей. Причинно-следственной связи между возникновением суицидальных мыслей и применением тапентадола не установлено.
Если возникли указанные в инструкции побочные эффекты, или замечены другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка:
Данные по передозировке очень ограничены.
Симптомы: следует ожидать присущих всем препаратам, обладающим центральным анальгетическим действием и характеризующимся сродством к мю-опиоидным рецепторам симптомов — миоз, рвота, коллапс, нарушение сознания вплоть до комы, судороги и угнетение дыхания с возможностью его остановки.
Неотложная помощь: лечение передозировки должно быть сосредоточено на устранении симптомов стимуляции мю-опиоидных рецепторов. При подозрении на передозировку тапентадола основное внимание должно быть уделено восстановлению проходимости дыхательных путей и применению управляемой или контролируемой вентиляции лёгких. Полные антагонисты опиоидных рецепторов, такие как налоксон, являются специфичными антидотами в отношении угнетения дыхания, связанного с передозировкой наркотических анальгетиков. Угнетение дыхания после передозировки может превышать продолжительность действия антагониста опиоидных рецепторов. Назначение антагониста опиоидных рецепторов не заменяет непрерывного контроля состояния дыхательных путей, контроля нарушений дыхания и кровообращения, развившихся в результате передозировки наркотических анальгетиков. Если ответ на введение антагонистов опиоидных рецепторов недостаточный или кратковременный, возможно введение дополнительного количества антагониста.
Очищение желудочно-кишечного тракта может проводиться с целью удаления не абсорбировавшегося тапентадола. Применение активированного угля или промывание желудка может быть выполнено в течение 2 часов после приёма внутрь. Перед очищением желудочно-кишечного тракта необходимо обезопасить дыхательные пути.
Условия хранения: Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
Срок годности: 3 года
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Фармацеутичи Форменти С.п.А., Италия (4032129036925, 4032129082113)