Торговое название: Грелорта (Grelorta)
Международное непатентованное название: Тикагрелор (Ticagrelor)
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующие вещества: Грелорта (Grelorta)
Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические средства; антиагреганты, кроме гепарина
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика
Антигрегантное средство, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов. Является селективным и обратимым антагонистом Р2Y12 рецептора к аденозиндифосфату (АДФ), способен предотвращать АДФ-опосредованную P2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор активен при приеме внутрь и обратимо взаимодействует с Р2Y12 АДФ-рецептором тромбоцитов. Не взаимодействует с местом связывания самого АДФ, но его взаимодействие с Р2Y12 АДФ-рецептором тромбоцитов предотвращает трансдукцию сигналов.
Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышая локальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибирования эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера 1 типа (ENT-1). Ингибирование ENT-1 тикагрелором продлевает Т1/2 аденозина и, тем самым, увеличивает его локальную внеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый ответ. Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния на аденозиновые рецепторы (A1, А2А, А2В, A3) и не метаболизируется до аденозина.
У пациентов со стабильным течением ИБС на фоне применения ацетилсалициловой кислоты тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0.5 ч после приема тикагрелора в нагрузочной дозе 180 мг среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2-4 ч после приема и поддерживается в течение 2-8 ч. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 ч после приема.
Фармакокинетика
Тикагрелор характеризуется линейной фармакокинетикой; экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.
После приема внутрь тикагрелор быстро абсорбируется со средним значением Tmax примерно 1.5 ч. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро со средним Tmax примерно 2.5 ч. После приема натощак тикагрелора в дозе 90 мг Сmax составляет 529 нг/мл, AUC — 3451 нг×ч/мл. Соотношение Сmax и AUC метаболита к тикагрелору составляет 0.28 и 0.42 соответственно. Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи не влияет на Сmax тикагрелора или AUC активного метаболита, но приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22% Сmax активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи.
Связывание с белками плазмы тикагрелора и его активного метаболита высокое (>99%). Vd тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87.5 л.
CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, и их взаимодействие с другими субстратами CYP3A варьирует от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами P-гликопротеина.
Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX , который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с Р2Y12 АДФ-рецептором тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30-40% от экспозиции тикагрелора.
Основной путь выведения тикагрелора — печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднем примерно 57.8% радиоактивности выделяется с калом, 26.5% — с мочой. Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний T1/2 тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8.5 ч соответственно.
У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) с острым коронарным синдромом отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (Сmax и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами.
Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у европеоидов. Биодоступность тикагрелора на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с больными европеоидной расы.
Экспозиция тикагрелора и активного метаболита примерно на 20% ниже, а его активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Сmax и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами.
Показания к применению:
Препарат Грелорта в комбинации с ацетилсалициловой кислотой применяется у взрослых для:
— Профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен более одного года назад) и высоким риском атеротромботических осложнений;
— Профилактики атеротромботических осложнений у пациентов в возрасте 50 лет и старше с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа, без инфаркта миокарда и (или) инсульта в анамнезе, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).
Если улучшение не наступило или Вы чувствуете ухудшение, необходимо обратиться к врачу.
Противопоказания:
Не принимайте препарат Грелорта:
— Если у Вас аллергия на тикагрелор или любые другие компоненты препарата;
— Если у Вас в данный момент кровотечение;
— Если Вы перенесли инсульт, вызванный кровоизлиянием в головной мозг;
— Если у Вас имеется тяжелая степень печеночной недостаточности;
— Если Вы принимаете какой-либо из нижеперечисленных лекарственных препаратов:
— кетоконазол (применяется для лечения грибковых инфекций);
— кларитромицин (применяется для лечения бактериальных инфекций);
— нефазодон (антидепрессант);
— ритонавир и атазанавир (применяются для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа);
— Если Ваш возраст младше 18 лет;
— Если Вы беременны или кормите ребенка грудным молоком.
Если Вы считаете, что любое из перечисленного относится к Вам, сообщите об этом Вашему лечащему врачу.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:
Совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) противопоказано, т.к. оно может привести к значительному повышению экспозиции тикагрелора.
Совместное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) не рекомендуется, т.к. их совместный прием может снижать экспозицию и эффективность тикагрелора.
Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает Сmax тикагрелора на 69%, a AUC в 2.7 раз, при этом снижает Сmax активного метаболита уменьшается на 38%, a AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) можно назначать одновременно с тикагрелором.
По результатам фармакологических исследований взаимодействия сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и ацетилсалициловой кислотой или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. При наличии клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, их следует применять с осторожностью в комбинации с тикагрелором.
Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами гликопротеина P (например, верапамил, хинидин и циклоспорин), которые способны повышать экспозицию тикагрелора. Если совместного применения избежать невозможно, то комбинированную терапию следует проводить с осторожностью.
Отмечено замедление и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, включая тикагрелор и его активный метаболит, у пациентов, получавших терапию морфином (снижение экспозиции тикагрелора приблизительно на 35%). Данное взаимодействие может быть связано со снижением моторики ЖКТ и поэтому применимо к другим опиоидам. Клиническая значимость неизвестна, но данные указывают на возможность снижения эффективности тикагрелора у пациентов, одновременно получающих тикагрелор и морфин. У пациентов с острым коронарным синдромом, у которых применение морфина нельзя отсрочить и быстрое ингибирование P2Y12 считается критически важным, можно рассмотреть возможность применения парентерального ингибитора P2Y12.
Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина. Поэтому при необходимости данной комбинации следует оценить соотношение потенциального риска и пользы терапии. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора с симвастатином и ловастатином в дозе более 40 мг. Сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает Сmax и AUC метаболитов аторвастатиновой кислоты на 23% и 36% соответственно. Подобное увеличение значений Cmax и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти изменения признаны клинически не значимыми. Сходные эффекты со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, не могут быть исключены.
Тикагрелор — слабый ингибитор CYP3A4. Совместное применение с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, т.к. тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.
При совместном приеме дигоксина с тикагрелором среднее значение Cmin дигоксина увеличивалось примерно на 30%, в некоторых индивидуальных случаях в два раза. Сmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг (ЧСС, и при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови) при одновременном применении тикагрелора и Pgp-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина.
Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и тикагрелора.
В связи с выявлением, в основном, бессимптомных желудочковых пауз и брадикардии, следует с осторожностью принимать тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, которые способны вызвать брадикардию.
Совместное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияние на АЧТВ, активированное время свертывания и исследование фактора Ха, однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.
В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), необходима осторожность при их совместном приеме с тикагрелором.
Способ применения и дозы:
Всегда принимайте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача или работника аптеки. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом или работником аптеки.
Рекомендуемая доза:
— Профилактика инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических осложнений.
Обычная доза составляет одну таблетку 60 мг два раза в сутки. Продолжайте принимать препарат Грелорта 60 мг в течение периода времени согласно указаниям врача.
— Профилактика ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2 типа у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство.
Рекомендуемая доза – одна таблетка 60 мг два раза в сутки. Продолжайте принимать препарат Грелорта 60 мг в течение периода времени согласно указаниям врача.
— Прием препарата Грелорта с другими лекарственными препаратами для профилактики тромбоза.
Врач, как правило, также будет рекомендовать Вам прием ацетилсалициловой кислоты. Это вещество присутствует во многих лекарственных препаратах, применяемых для профилактики тромбоза. Врач скажет Вам, какую дозу препарата необходимо принимать (обычно 75–150 мг в сутки).
Способ применения:
— Вы можете принимать таблетки вне зависимости от приема пищи.
— Принимайте данный препарат приблизительно в одно и то же время каждый день (например, одну таблетку утром и одну таблетку вечером).
— Если Вам трудно проглотить таблетку, Вы можете ее измельчить и смешать с водой следующим образом:
- Измельчите таблетку до состояния мелкого порошка.
- Пересыпьте порошок в половину стакана воды.
- Размешайте в половине стакана питьевой воды и сразу же выпейте полученную смесь (суспензию).
- Чтобы убедиться в том, что Вы приняли полную дозу, остатки смеси смешайте с дополнительной половиной стакана питьевой воды и выпейте.
Если Вы находитесь в больнице, таблетку, смешанную с небольшим количеством воды, Вам могут ввести по трубке через носовой ход (назогастральный зонд).
— Если Вы приняли препарата Грелорта больше, чем следовало, сообщите об этом врачу или немедленно обратитесь в медицинское учреждение. Возьмите с собой упаковку с препаратом. У Вас может возрасти риск развития кровотечения, реакции со стороны желудочно-кишечного тракта – кровотечение, диарея, тошнота, диспепсия, запор; одышка и эпизоды тяжелого нарушения сердечного ритма.
— Если Вы забыли принять препарат, примите следующую дозу в обычное время.
— Не принимайте двойную дозу (две дозы в одно и то же время), чтобы компенсировать пропущенную дозу.
Не прекращайте прием препарата Грелорта без консультации со своим врачом. Принимайте этот лекарственный препарат регулярно в течение периода времени, назначенного врачом. При прекращении приема препарата Грелорта у Вас может увеличиться вероятность развития повторного инфаркта миокарда или инсульта, а также вероятность смерти от заболевания, связанного с сердцем или кровеносными сосудами.
При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу или работнику аптеки.
Особые указания:
С осторожностью следует применять тикагрелор у пациентов с предрасположенностью к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, нарушением функции печени средней степени тяжести, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением) или повышенным риском травмы; у пациентов с сопутствующей терапией препаратами, повышающими риск кровотечений (т.е. НПВС, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 ч до приема тикагрелора; у пациентов с ранее перенесенным ишемическим инсультом при длительности терапии более 1 года (для пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе); у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести; у пациентов с повышенным риском развития брадикардии (например, больные с СССУ без кардиостимулятора, с AV-блокадой II или III степени; обмороком, связанным с брадикардией); совместно с препаратами, вызывающими брадикардию; у пациентов с бронхиальной астмой и/или ХОБЛ в анамнезе; у пациентов в возрасте от 75 лет и старше; у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью; у пациентов, получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II; у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом; при сопутствующей терапии дигоксином, мощными ингибиторами гликопротеина P и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, верапамил и хинидин), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам).
Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или терапия рекомбинантным фактором VIIa могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию тикагрелором.
Если пациент подвергается плановой операции и не желателен антитромботический эффект, терапию тикагрелором следует прекратить за 5 дней до операции.
Пациенты с острым коронарным синдромом с ранее перенесенным ишемическим инсультом могут принимать тикагрелор в течение до 12 месяцев.
При отсутствии данных следует с осторожностью проводить терапию длительностью более 1 года (для пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе).
На фоне применения тикагрелора возможно повышение содержания креатинина в сыворотке, в связи с чем необходимо производить оценку функции почек в соответствии с рутинной клинической практикой, обращая особое внимание на пациентов в возрасте от 75 лет и старше, пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, пациентов, получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II.
Необходима осторожность при применении тикагрелора у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве превентивной меры следует избегать применения тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией.
На фоне применения тикагрелора очень редко отмечалась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, которая является серьезным состоянием и требует незамедлительного лечения.
У пациентов, принимавших тикагрелор, были получены ложноотрицательные результаты анализа тромбоцитарной функции в рамках диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Это связано с ингибированием тикагрелором рецепторов P2Y12 тромбоцитов здоровых доноров при проведении теста в сыворотке/плазме крови пациента. При интерпретации результатов анализа тромбоцитарной функции в рамках диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении следует учитывать информацию о сопутствующей терапии тикагрелором. Перед рассмотрением возможности отмены приема тикагрелора следует оценить пользу и риск продолжения терапии, принимая во внимание и протромботическое состояние вследствие гепарин-индуцированной тромбоцитопении, и повышенный риск кровотечения на фоне совместного применения антикоагулянта и тикагрелора.
Не рекомендуется совместное применение тикагрелора и ацетилсалициловой кислотой в высокой поддерживающей дозе (более 300 мг).
Досрочная отмена любой антиагрегантной терапии, включая тикагрелор, может повысить риск сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта в результате основного заболевания. Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Во время терапии тикагрелором сообщалось о головокружении и спутанности сознания. В случае развития данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими механизмами.
Побочные действия:
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.
Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперурикемия; часто — подагра, подагрический артрит.
Психические нарушения: нечасто — спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, обморок; нечасто — внутричерепное кровоизлияние.
Со стороны органа зрения: нечасто — кровоизлияние в глаз.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго; нечасто кровотечение из уха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка; часто — кровотечения из органов дыхательной системы.
Со стороны пищеварительной системы: часто — желудочно-кишечное кровотечение, диарея, тошнота, диспепсия, запор; нечасто — ретроперитонеальное кровотечение.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — подкожное или кожное кровотечение, кожный зуд, сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — кровоизлияние в мышцы.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — кровотечение из половых органов.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — кровотечение из половых органов.
Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: часто — повышение концентрации креатинина в крови.
Прочие: очень часто — кровотечения, связанные с заболеваниями крови (например, повышенная склонность к образованию кровоподтеков, спонтанная гематома, геморрагический диатез); часто — кровотечение после манипуляций, травматическое кровотечение; нечасто — кровотечения из опухоли (например, кровотечение из опухоли мочевого пузыря, из опухоли желудка, из опухоли толстой кишки); частота неизвестна — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Передозировка:
Тикагрелор хорошо переносится в однократных дозах до 900 мг. Токсичность для ЖКТ в единственном исследовании нарастающих доз была дозолимитирующей. Другие клинические значимые нежелательные реакции, возможные при передозировке, включают одышку и эпизоды асистолии желудочков.
В случае передозировки возможны упомянутые выше нежелательные реакции; показан мониторинг ЭКГ.
В настоящее время антидота, устраняющего эффекты тикагрелора, нет; тикагрелор не выводится посредством диализа. При передозировке необходимо следовать местным стандартам медицинской практики. Ожидаемое действие избыточной дозы тикагрелора — риск удлинения времени кровотечения, связанный с ингибированием тромбоцитов. Переливание тромбоцитов вряд ли принесет клиническую пользу пациентам с кровотечением. В случае кровотечения следует принимать другие соответствующие поддерживающие меры.
Условия хранения: Храните при температуре не выше 25°C в недоступном для детей месте.
Срок годности: 2 года
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Акрихин АО, Россия (4601969011609, 4601969011623)