Приведённая ниже информация по применению данного препарата представлена исключительно в ознакомительных целях и предназначена для специалистов. Для получения более полной информации необходимо обращаться к аннотации производителя, находящейся в упаковке. Перед началом применения любого препарата рекомендована консультация врача.

Торговое название препарата: Навельбин (Navelbine)

Международное непатентованное наименование: Винорелбин (Vinorelbine)

Лекарственная форма: Капсулы. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Действующее вещество: Винорелбин (Vinorelbine)

Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, алкалоид.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика

Винорелбин (алкалоид барвинка розового, получаемый полусинтетическим путем) - противоопухолевое средство из группы алкалоидов барвинка.

Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении высоких доз оказывает влияние также на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь винорелбин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация достигается через 1,5-3 часа и составляет около 130 нг/мл после приема препарата в дозе 80 мг/м2. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40%, прием пищи не влияет на степень всасывания.

Распределение

Объем распределения винорелбина высокий, составляет в среднем 21,2 л/кг (при диапазоне 7,5-39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении винорелбина в тканях.

Связывание с белками плазмы незначительное – 13,5%, винорелбин в больших количествах связывается с клетками крови, особенно с тромбоцитами (около 78%).

Винорелбин хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. Высокие концентрации определяются в селезенке, печени, почках, легких и вилочковой железе, умеренные – в сердце и мышцах, минимальные – в жировой ткани и костном мозге.

В значительной степени поглощается легкими, где достигает концентрации в 300 раз выше, чем в плазме крови. Не обнаруживается в центральной нервной системе.

Метаболизм

Винорелбин биотрансформируется в печени под действием изофермента CYP 3A4 цитохрома P450. Все метаболиты идентифицированы и являются неактивными, за исключением 4-0-деацетилвинорелбина, являющегося основным активным метаболитом в плазме крови. Сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не выявлены.

Выведение

Средний период полувыведения винорелбина в конечной фазе элиминации составляет около 40 часов (27,7-43,6 ч). Системный клиренс винорелбина высокий и приближается к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (0,32-1,26 л/ч/кг).

Винорелбин преимущественно выводится с желчью в неизмененном виде, а также в виде метаболитов. Менее 20% дозы выводится почками в неизмененном виде.

Показания к применению:

- Немелкоклеточный рак легкого;

- Распространенный рак молочной железы;

- Гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с малыми дозами пероральных кортикостероидов).

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к алкалоидам барвинка или другим компонентам препарата;

- Исходное абсолютное число нейтрофилов <1500 клеток/мкл крови;

- Исходное число тромбоцитов <100000 клеток/мкл крови;

- Заболевания и состояния, приводящие к снижению всасывания в желудочно-кишечном тракте;

- Значимая резекция желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе;

- Инфекционные заболевания в день начала терапии или перенесенные в течение последних 2-х недель;

- Выраженная недостаточность функции печени, не связанная с опухолевым процессом;

- Потребность в постоянной оксигенотерапии – у больных с опухолью легкого;

- Беременность и период грудного вскармливания;

- Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены).

С осторожностью следует применять препарат Навельбин у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе, при дыхательной недостаточности, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. после предыдущей химиотерапии или лучевого лечения), запорах или явлениях кишечной непроходимости в анамнезе, нейропатии в анамнезе.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Препарат Навельбин противопоказан в период беременности в связи с эмбриотоксическим действием. При возникновении беременности в период применения препарата пациентка должна быть предупреждена о существовании риска для плода, таких пациенток необходимо более тщательно наблюдать. Рекомендована консультация специалиста по генетике.

Препарат Навельбин противопоказан в период грудного вскармливания. Грудное вскармливание должно быть прекращено до начала лечения препаратом Навельбин.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Нежелательные комбинации:

ингибиторы изофермента CYP 3A4 (например, итраконазол, кетоконазол): усиление нейротоксичности винорелбина вследствие увеличения концентрации винорелбина в плазме в результате снижения его  метаболизма в печени;

индукторы изофермента CYP 3A4 (например, рифампицин, фенитоин): уменьшение концентрации винорелбина вследствие увеличения его метаболизма в печени;

индукторы и ингибиторы цитохрома Р450: возможно изменение фармакокинетики винорелбина;

митомицин С: усиление пульмонологической токсичности митомицина (риск развития бронхоспазма, острой дыхательной недостаточности, наблюдались редкие случаи развития интерстициальной пневмонии);

паклитаксел: увеличение риска нейротоксичности;

пероральные антикоагулянты: обязательный систематический контроль МНО (международного нормализованного отношения), а также тщательный контроль общего состояния пациента, поскольку возможно взаимное усугубление побочных эффектов;

фенитоин: возможно снижение противосудорожного действия фенитоина, снижение эффективности и увеличение токсичности винорелбина;

циклоспорин, такролимус:чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

цисплатин: частота случаев гранулоцитопении при использовании комбинации винорелбина с цисплатином выше, чем в случае монотерапии винорелбином;

цитостатики: возможно взаимное усугубление побочных эффектов, в первую очередь – миелосупрессия;

Другие виды взаимодействия

- Препарат Навельбин не применяют одновременно с проведением рентгенотерапии, особенно захватывающей область печени.

- Применение препарата Навельбин на фоне лучевой терапии приводит к радиосенсибилизации;

- Применение препарата Навельбин после лучевой терапии может привести к повторному появлению лучевых реакций.

- В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелых инфекций, не рекомендуется в период проведения химиотерапии осуществлять вакцинацию живыми (ослабленными) вакцинами.

Способ применения и дозы:

Навельбин применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми продуктами. При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае надлежит обращаться к специальной литературе.

Концентрат Навельбина вводится строго в/в в виде 6-10 минутной инфузии.

Капсулы принимают вовнутрь целиком, запивая водой не разжевывая и не рассасывая их во рту.

В режиме монотерапии обычная доза продукта для в/в введения составляет 25-30 мг/м2 поверхности тела один раз в неделю. Навельбин разводят в 0.9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы до концентрации 1.0-2.0 мг/мл (примерно в 50 мл). После введения продукта вену надлежит промыть, введя дополнительно не менее 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Для больных с площадью поверхности тела 2 м2 и более разовая доза Навельбина для в/в введения не обязана превышать 60 мг.

Рекомендуемая разовая начальная доза Навельбина для приема внутрь составляет 60 мг/м2 поверхности тела один раз в неделю. После третьего приема дозу рекомендуется увеличить до 80 мг/м2.

Если число нейтрофилов не снижалось менее 500/мкл, или не наблюдалось более одного снижения числа нейтрофилов в диапазоне от 500 до 1000/мкл на протяжении трех недель приема Навельбина в дозе 60 мг/м2 (согласно приведенным выше рекомендациям), можно снова увеличить дозу продукта с 60 до 80 мг/м2 в неделю.

Рекомендуемые дозы Навельбина для приема внутрь в зависимости от площади поверхности тела пациента (BSA) приводятся в следующей таблице.

Площадь поверхности тела (м2)

60 мг/м2

80 мг/м2

Доза (мг) в неделю

От 0.95 до 1.0  60 80   От 1.05 до 1.14  70  90   От 1.15 до 1.24 70 100   От 1.25 до 1.34  80 100   От 1.35 до 1.44 80 110   От 1.44 до 1.54 90 120   От 1.55 до 1.64 100 130   От 1.65 до 1.74 100 140   От 1.75 до 1.84 110 140   От 1.85 до 1.94 110 150   1.95 и более 120 160   Для больных с BSA 2 м2 и более общая разовая доза Навельбина для приема внутрь никогда не обязана превышать 120 мг в неделю при назначении продукта в дозе 60 мг/м2 и 160 мг в неделю при дозе 80 мг/м2.

Применение Навельбина внутрь в дозах 60 мг/м2 и 80 мг/м2 соответствует в/в введению Навельбина в дозах 25 мг/м2 и 30 мг/м2.

При полихимиотерапии доза и частота введения Навельбина (как при в/в введении, так и при приеме внутрь) зависят от конкретной программы противоопухолевой терапии.

При снижении числа нейтрофилов менее 1500/мкл или тромбоцитов менее 75 000/мкл (при в/в введении) или менее 100 000/мкл (при приеме внутрь) очередное введение или прием внутрь Навельбина откладывают на 1 неделю. Если из-за гематологической токсичности пришлось воздержаться от 3 еженедельных введений или приемов продукта, применение Навельбина рекомендуется прекратить.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью Навельбин надлежит назначать с осторожностью, в дозе, сниженной на 33%.

Безопасность и эффективность применения Навельбина у малышей не изучена.

Специальной коррекции режима дозирования Навельбина у лиц пожилого возраста не требуется.

Особые указания:

Лечение Навельбином надлежит проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми продуктами.

При выраженном нарушении функции печени дозы Навельбина надлежит снизить на 33%.

При нарушении функции почек необходимо контролировать состояние пациента.

При появлении признаков нейротоксичности 2 и более степени применение Навельбина надлежит прекратить.

При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии надлежит обследовать пациента для исключения легочной токсичности.

При экстравазации инфузию продукта надлежит немедленно прекратить, оставшуюся дозу вводят в другую вену.

В случае появления тошноты или рвоты в последствии приема капсул Навельбина повторно ту же дозу принимать не надлежит.

Во время и на протяжении, по крайней мере, трех месяцев в последствии прекращения терапии, необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При попадании действующего вещества в ротовую полость рекомендуется прополоскать рот водой или любым солевым раствором.

При попадании Навельбина в глаза их надлежит обильно и тщательно промыть водой.

Т.к. в состав продукта входит сорбитол, Навельбин не надлежит использовать у больных с наследственной непереносимостью фруктозы.

Контроль лабораторных показателей

Лечение продуктом проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и уровень гемоглобина перед каждой очередной инъекцией или приемом внутрь. При снижении числа нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75 000/мкл (для в/в введения) или менее 100 000/мкл (для приема внутрь) применение очередной дозы продукта откладывают до нормализации показателей, одновременно осуществляют контроль состояния пациента.

Побочные действия:

Приведенные ниже побочные эффекты встречались чаще, чем в единичных случаях. Использовались следующие критерии оценки частоты встречаемости нежелательных явлений: очень часто (>1/10); часто (>1/100,1/10); иногда (>1/1000, 1/100); не часто (>1/10000, 1/1000); крайне не часто (1/10000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения, присоединение вторичных инфекций на фоне угнетения костномозгового кроветворения; часто - лихорадка (38°С) на фоне нейтропении; иногда - сепсис, септицемия; крайне не часто - осложненная септицемия, в некоторых случаях приводящая к летальному исходу. Наименьшее число нейтрофилов наблюдается на 7-10 день от начала терапии, восстановление происходит в в последствиидующие 5-7 дней. Кумулирования гематотоксичности не отмечено.

Со стороны периферической нервной системы: очень часто - парестезии, гиперестезии, снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов; часто - слабость в ногах; иногда – тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами, как правило, обратимого характера.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - увеличение или снижение АД, приливы жара и похолодание конечностей; не часто - ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), выраженная гипотония, коллапс; крайне не часто - тахикардия, сердцебиение, нарушение сердечного ритма.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, бронхоспазм; не часто – интерстициальная пневмония (при комбинированной терапии с митомицином), острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, стоматит, запор, диарея, преходящее увеличение функциональных проб печени (АЛТ, ACT); не часто - панкреатит, увеличение уровня билирубина, парез кишечника.

Со стороны иммунной системы: не часто - анафилактический шок, ангионевротический отек.

Дерматологические реакции: часто - алопеция; не часто — кожные высыпания.

Местные реакции: часто - боль/жжение или покраснение в месте инъекции, изменение окраски вены, флебит; при экстравазации - целлюлит; возможно - некроз окружающих тканей.

Прочие: часто - высокая утомляемость, миалгии, артралгии, лихорадка, боли различной локализации, включая боль в грудной клетке, боль в нижней челюсти и в области опухолевых образований; не часто - гипонатриемия; очень не часто - геморрагический цистит и синдром неадекватной секреции АДГ.

Передозировка:

Симптомы: подавление функции костного мозга, нейротоксические реакции.

Лечение: в случае передозировки пациента надлежит госпитализировать; проводят симптоматическую терапию при тщательном контроле функций жизненно важных органов. Специфический антидот неизвестен.

Срок годности: Капсулы – 2,5 года. Концентрат – 3 года.

После дополнительного разведения концентрата его физическая и химическая стабильность сберегается на протяжении 8 дней при комнатной температуре (20°±5°С) или в холодильнике (при температуре от 2° до 8°С). С микробиологической точки зрения продукт впоследствии разведения надлежит использовать немедленно. Если продукт не был введен немедленно, медицинский работник берет на себя ответственность за условия и продолжительность его хранения до введения. Обычно длительность такого хранения не обязана превышать 24 ч при температуре от 2° до 8°С, за исключением тех случаев, когда разбавление производили в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия отпуска из аптек: По рецепту.

Производитель: Пьер Фабр Медикамент Продакшн, Франция