Приведённая ниже информация по применению данного препарата представлена исключительно в ознакомительных целях и предназначена для специалистов. Для получения более полной информации необходимо обращаться к аннотации производителя, находящейся в упаковке. Перед началом применения любого препарата рекомендована консультация врача.

Торговое название: Тигелин АФ (Tigelin AF)

Международное непатентованное название: Тигециклин (Tigecycline)

Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Действующие вещества: Тигециклин (Tigecycline)

Фармакотерапевтическая группа: Антибиотик-тетрациклин

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика:

Механизм действия Антибиотик тигециклин принадлежит к классу глицилциклинов, структурно сходному с тетрациклинами. Ингибирует трансляцию белка у бактерий за счет связывания с 30Ѕсубъединицей рибосомы и блокирования проникновения молекул аминоацил-тРНК на Асайт рибосомы, что препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи. Считается, что тигециклин обладает бактериостатическими свойствами. При 4-кратной минимальной подавляющей концентрации (MПK) тигециклина наблюдалось уменьшение на два порядка числа колоний Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli.

Механизм развития резистентности.

Тигециклин может преодолевать два основных механизма резистентности микроорганизмов, наблюдаемых в отношении тетрациклинов: рибосомальную защиту и активное выведение. Однако в недавних исследованиях резистентность к тигециклину была обнаружена у энтеробактерий и других микроорганизмов, вызванная эффлюксом и мутациями в рибосомном белке. Была продемонстрирована перекрестная резистентность между тигециклин и миноциклин резистентными изолятами в группе Enterobacteriaceae, опосредованная эффлюксными насосами, обеспечивающими множественную лекарственную устойчивость. Отсутствует перекрестная резистентность, обоснованная мишенью действия, между тигециклином и большинством классов антибиотиков. Тигециклин подвергается воздействию хромосомальных эффлюксных насосов Proteeae и Pseudomonas aeruginosa. В целом, микроорганизмы, принадлежащие к семейству Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.), менее чувствительны к тигециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Пониженная чувствительность представителей обеих групп к тигециклину обусловлена сверхэкспрессией гена неспецифичного активного выведения АсrАВ. Описана пониженная чувствительность к тигециклину и Acinetobacter baumannii.

In vitro чувствительность бактерий к тигециклину.

Выберите только одну методологию определения чувствительности к антимикробным препаратам (Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) или справочную информацию FDA, соответствующую локальным требованиям. Институт клинических и лабораторных стандартов (CLSI) не опубликовал критерии чувствительности к тигециклину). При проведении диско-диффузионного метода используются диски, пропитанные 15 мкг тигециклина.

Справочная информация EUCAST (для стран, использующих EUCAST).

Пороговые значения для минимальной подавляющей концентрации (МПК) и диаметра зоны подавления роста, установленные Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST), следующие.

Пороговые значения EUCAST (МПК и диаметр зоны подавления роста):

- Escherichia coli и Citrobacter koseri*: МПК меньше или равно 0,5 / больше 0,5, диаметр зоны больше или равно 18 / меньше 18** (для C. koseri диаметр зоны не применяется, только МПК);

- Staphylococcus spp.: МПК меньше или равно 0,5 / больше 0,5, диаметр зоны больше или равно 19 / меньше 19;

- Enterococcus faecalis: МПК меньше или равно 0,25 / больше 0,25, диаметр зоны больше или равно 20 / меньше 20;

- Enterococcus faecium: МПК меньше или равно 0,25 / больше 0,25, диаметр зоны больше или равно 22 / меньше 22;

- Streptococcus групп A, B, C и G: МПК меньше или равно 0,125 / больше 0,125, диаметр зоны больше или равно 19 / меньше 19;

- Пороговые значения ФК/ФД (не видоспецифические): МПК меньше или равно 0,5 / больше 0,5, диаметр зоны отсутствует (-).

(*) Для других энтеробактерий активность тигециклина варьируется от недостаточной в отношении Proteus spp., Morganella morganii и Providencia spp. к вариабельной у других видов.

(**) Пороговые значения диаметра зоны подавления роста установлены только для E. coli. Для С koseri используют метод определения МПК.

ФК – фармакокинетика.

ФД – фармакодинамика.

Имеются клинические данные об эффективности тигециклина в отношении анаэробных бактерий при полимикробных интраабдоминальных инфекциях, однако корреляция между значениями МПК, данными ФК/ФД и клиническим исходом не была выявлена.

Допустимые диапазоны контроля качества для определения чувствительности (EUCAST).

- Escherichia coli ATCC 25922: МПК 0,03–0,25 мг/л, диаметр зоны подавления роста 20–27 мм;

- Staphylococcus aureus ATCC 29213: МПК 0,03–0,25 мг/л, диаметр зоны подавления роста 19–25 мм;

- Enterococcus faecalis ATCC 29212: МПК 0,03–0,125 мг/л, диаметр зоны подавления роста 20–26 мм;

- Streptococcus pneumoniae ATCC 49619: МПК 0,016–0,125 мг/л, диаметр зоны подавления роста 24–30 мм.

ATCC — Американская коллекция типовых культур.

Справочная информация FDA (требование FDA США для инструкции по медицинскому применению препарата, зарегистрированного в США).

Пороговые значения FDA • Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы): МПК меньше или равно 0,5 a (чувствительные), данные по умеренно-резистентным и резистентным отсутствуют; диаметр зоны больше или равно 19 мм (чувствительные), данные по умеренно-резистентным и резистентным отсутствуют;

- Streptococcus spp., отличные от S. pneumoniae: МПК меньше или равно 0,25 a (чувствительные), данные по умеренно-резистентным и резистентным отсутствуют; диаметр зоны больше или равно 19 мм (чувствительные), данные по умеренно-резистентным и резистентным отсутствуют;

- Streptococcus pneumoniae: МПК меньше или равно 0,06 a (чувствительные), данные по умеренно-резистентным и резистентным отсутствуют; диаметр зоны больше или равно 19 мм (чувствительные), данные по умеренно-резистентным и резистентным отсутствуют;

- Enterococcus faecalis (включая чувствительные к ванкомицину штаммы): МПК меньше или равно 0,25 a (чувствительные), данные по умеренно-резистентным и резистентным отсутствуют; диаметр зоны больше или равно 19 мм (чувствительные), данные по умеренно-резистентным и резистентным отсутствуют;

- Enterobacteriaceae б: МПК меньше или равно 2 (чувствительные), 4 (умеренно-резистентные), больше или равно 8 (резистентные); диаметр зоны больше или равно 19 мм (чувствительные), 15–18 мм (умеренно-резистентные), меньше или равно 14 мм (резистентные);

- Haemophilus influenzae: МПК меньше или равно 0,25 a (чувствительные), данные по умеренно-резистентным и резистентным отсутствуют; диаметр зоны больше или равно 19 мм (чувствительные), данные по умеренно-резистентным и резистентным отсутствуют;

- Анаэробы в (разведение в агаре): МПК меньше или равно 4 (чувствительные), 8 (умеренно-резистентные), больше или равно 16 (резистентные); данные по диаметру зоны отсутствуют.

Ч = чувствительные; У = умеренно-резистентные; Р = резистентные.

Для диско-диффузионного метода используются бумажные диски, пропитанные 15 мкг тигециклина.

a - Текущее отсутствие резистентных штаммов не позволяет интерпретировать какие-либо результаты, кроме как «чувствительные». Штаммы с результатами МПК, указывающими на категорию «нечувствительные», должны быть отправлены в референс-лабораторию для дальнейшего тестирования.

б - Отмечена сниженная активность тигециклина in vitro против Morganella spp., Proteus spp. и Providencia spp.

в Разведение в агаре.

Соотношение ФК/ФД.

Ограниченные данные на животных указывают на то, что площадь под кривой «концентрация – время» (AUC)/МПК является фармакодинамическим показателем, лучше всего связанным с исходом. Фармакодинамические исследования на людях указывают на взаимосвязь между AUC/МПК и клинической, а также микробиологической эффективностью.

Тигециклин доказал свою эффективность для лечения интраабдоминальных инфекций, вызванных анаэробными бактериями, независимо от показателей МПК, фармакокинетических/фармакодинамических параметров. В связи с вышесказанным контрольные значения МПК не представлены. Следует отметить широкий диапазон МПК тигециклина для микроорганизмов, принадлежащих к родам Bacteroides и Clostridium, в ряде случаев превышающие 2 мг/л.

Имеются лишь ограниченные данные о клинической эффективности тигециклина при энтерококковых инфекциях. Тем не менее, показана положительная реакция на лечение тигециклином полимикробных интраабдоминальных инфекций.

Чувствительность.

Распространенность приобретенной резистентности у отдельных видов бактерий может варьировать в зависимости от времени и географического положения.

Микроорганизм.

Обычно чувствительные виды:

Грамположительные аэробы:

Enterococcus spp.† (включая резистентные к ванкомицину штаммы), Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus* (включая резистентные к метициллину штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая резистентные к метициллину штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae†, группа Streptococci viridans†.

Грамотрицательные аэробы:

Aeromonas hydrophila, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida.

Анаэробы:

Clostridioides difficile, Clostridium perfringens*, Peptostreptococcus spp.†, Porphyromonas spp., Prevotella spp.

Другие микроорганизмы:

Chlamydia pneumoniae, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycoplasma pneumoniae.

Виды с потенциалом развития приобретенной резистентности:

Грамотрицательные аэробы:

Acinetobacter baumannii, Enterobacter cloacae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Morganella morganii, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Stenotrophomonas maltophilia.

Анаэробы:

Группа Bacteroides fragilis, Parabacteroides distasonis.

Микроорганизмы, обладающие природной резистентностью:

Грамотрицательные аэробы:

Providencia spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa.

Данные доклинической безопасности:

В доклинических исследованиях безопасности 14С-меченый тигециклин проникал через плаценту и обнаруживался в тканях плода, в том числе в костной ткани. У крыс и кроликов наблюдалось небольшое снижение массы плода и повышение частоты малых аномалий развития скелета (задержка оссификации костей) при назначении тигециклина, с экспозицией, превышавшей экспозицию у человека при применении суточной дозы препарата в 4,7 и 1,1 раза (основываясь на показателе AUC у крыс и кроликов соответственно). Тератогенного эффекта тигециклина у крыс или кроликов обнаружено не было.

Фармакокинетика:

Абсорбция.

Поскольку тигециклин вводят внутривенно, он характеризуется 100 % биодоступностью.

Распределение.

При концентрациях от 0,1 до 1,0 мкг/мл связывание тигециклина с белками плазмы in vitro варьирует приблизительно от 71 % до 89 %. В фармакокинетических исследованиях у животных и людей показано, что тигециклин быстро распределяется в тканях.

В организме человека равновесный объем распределения тигециклина, составил от 500 до 700 л (7-9 л/кг), что подтверждает экстенсивное распределение тигециклина за пределами плазмы и накопление его в тканях.

Данные о способности тигециклина проникать через гематоэнцефалический барьер в организме человека отсутствуют.

Равновесная максимальная концентрация (Сssmax) тигециклина в плазме крови составила 866±233 нг/мл при 30-минутных инфузиях и 634±97 нг/мл при 60-минутных инфузиях. Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC)0-12ч составила 2349±850 нг•час/мл.

Биотрансформация.

В среднем, менее 20 % тигециклина подвергается метаболизму. Основным веществом, обнаруженным в моче и кале, был неизмененный тигециклин, однако были обнаружены также глюкуронид, N-ацетильный метаболит и эпимер тигециклина.

Тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоферментами цитохрома P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4.

Tигециклин не показывал НАДФ зависимость в подавлении CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, из чего можно заключить отсутствие необратимого ингибитора этих изоферментов.

Элиминация.

Отмечено, что 59 % назначенной дозы выводится через кишечник (при этом большая часть неизмененного тигециклина поступает в желчь), а 33 % выводится почками. Дополнительные пути выведения – глюкуронидация и экскреция неизмененного тигециклина почками.

Общий клиренс тигециклина после внутривенной инфузии составляет 24 л/час. На почечный клиренс приходится приблизительно 13 % от общего клиренса. Тигециклин характеризуется полиэкспоненциальным выведением из сыворотки, средний терминальный период полувыведения из сыворотки после назначения повторных доз составляет 42 часа, однако наблюдаются значительные индивидуальные различия.

В исследованиях in vitro с использованием клеточной линии с гиперпродукцией Pгликопротеина было установлено, что тигециклин является субстратом P-гликопротеина. Возможный вклад транспорта, опосредованного P-гликопротеина, в действие тигециклина неизвестен.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность.

У пациентов с легкими нарушениями функции печени фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменяется. Однако у пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) общий клиренс тигециклина был снижен на 25 % и 55 %, а период полувыведения увеличен на 23 % и 43 %, соответственно.

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменялся, в том числе и на фоне гемодиализа. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC была на 30 % больше, чем у пациентов с нормальной почечной функцией. Лица пожилого возраста Фармакокинетика тигециклина у пожилых, в целом, не отличалась от других возрастных групп.

Пол.

Клинически значимые различия клиренса тигециклина у мужчин и женщин не установлены.

Раса.

Клиренс тигециклина не зависит от расы.

Масса тела.

Клиренс, в том числе нормализованный по массе тела, и AUC заметно не различались у пациентов с разной массой тела, в том числе, превышающей 125 кг. У пациентов с массой тела более 125 кг величина AUC была на 25 % ниже. Данные о пациентах с массой тела более 140 кг отсутствуют. Показания к применению:

Взрослые

- осложненные инфекции кожи и мягких тканей.

- осложненные интраабдоминальный инфекции.

- внебольничная пневмония.

Не применяется при синдроме диабетической стопы, госпитальной пневмонии или пневмонии, связанной с исскуственной вентиляцией легких.

Дети старше 8 лет

- осложненные инфекции кожи и мягких тканей. Не применяется при синдроме диабетической стопы.

- осложненные интраабдоминальные инфекции.

Тигециклин показан к применению в случаях, когда альтернативные антибиотики не подходят.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или к антибиотикам класса тетрациклинов.

С осторожностью

Тяжёлая печеночная недостаточность.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Результаты исследований на животных показывают, что тигециклин проникает через плаценту и обнаруживается в тканях плода. При применении тигециклина наблюдалось снижение массы плода у крыс и кроликов (с повышением частоты малых аномалий развития скелета) и потеря плода у кроликов.

В период беременности применение тигециклина допустимо лишь в случае крайней необходимости, когда польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Данных о поступлении тигециклина в грудное молоко у человека нет. При необходимости применения тигециклина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Опыта применения тигециклина в период родов нет.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:

При сопутствующем применении тигециклина и варфарина (в однократной дозе 25 мг) наблюдается снижение клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40% и 23%, уменьшение AUC варфарина на 68% и 29% соответственно. Механизм такого взаимодействия до настоящего времени не установлен. Поскольку тигециклин способен увеличивать как протромбиновое время/МНО, так и АЧТВ, при применении тигециклина одновременно с антикоагулянтами необходимо внимательно следить за результатами соответствующих коагуляционных проб. Варфарин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина.

При применении антибиотиков одновременно с пероральными контрацептивами эффективность контрацептивов может снижаться.

Способ применения и дозы:

Тигециклин вводится внутривенно через отдельную инфузионную систему или через Тобразный катетер. Если внутривенный катетер используется для последовательного введения нескольких лекарственных препаратов его необходимо промыть перед инфузией тигециклина с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида, 5 % раствора декстрозы для инъекций. При проведении инфузии следует учитывать совместимость тигециклина и других препаратов, вводимых через один катетер (см. «Инструкция по приготовлению раствора и введению препарата»).

Начальная доза для взрослых составляет 100 мг, далее по 50 мг через каждые 12 часов.

Курс лечения:

- при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, а также осложненных интраабдоминальных инфекциях 5-14 дней;

- при внебольничной пневмонии – 7-14 дней.

Продолжительность лечения определяется тяжестью и локализацией инфекции и клинической реакцией пациента на лечение.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Пациентам с легкой и средней степенью тяжести печеночной недостаточности (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы.

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) следует снизить дозу препарата на 50 %. Начальная доза тигециклина должна составлять 100 мг, а в последующем препарат применяют по 25 мг 11 каждые 12 часов. При применении тигециклина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести необходимо соблюдать осторожность и контролировать реакцию пациентов на лечение.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Пациентам с почечной недостаточностью и пациентам, находящимся на гемодиализе, не требуется коррекция дозы.

Пациенты пожилого и старшего возрастов.

Коррекция дозы не требуется.

Применение у детей.

Эффективность и безопасность у детей до 8 лет не установлена. Тигециклин применяют у детей в возрасте 8 лет и старше после консультации со специалистом, обладающим большим опытом лечения инфекционных заболеваний. Тигециклин не следует применять у детей в возрасте младше 8 лет из-за недостатка данных об эффективности и безопасности препарата у данной группы, а также в виду изменения окраски зубов (см. раздел «Особые указания»).

Доза для детей в возрасте 8-11 лет составляет 1,2 мг/кг каждые 12 часов. Максимальная доза 50 мг тигециклина каждые 12 часов.

Доза для детей в возрасте 12-17 лет составляет 50 мг тигециклина каждые 12 часов. Внутривенная инфузия тигециклина должна продолжаться в течение 30-60 минут каждые 12 часов.

Инструкция по приготовлению раствора и введению препарата.

Приготовление.

Перед применением следует развести содержимое каждого флакона тигециклина с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида, 5 % раствора декстрозы для инъекций или раствора Рингера лактата в количестве 5,3 мл для получения концентрата с концентрацией тигециклина 10 мг/мл.

Примечание: 5 мл концентрата содержат 50 мг тигециклина, каждый флакон содержит избыток препарата 6 %.

Флакон осторожно вращают до полного растворения препарата. 5 мл концентрата переносят во флакон с раствором для инфузий емкостью 100 мл (для дозы 100 мг необходимо взять концентрат из 2 флаконов, для дозы 50 мг – из одного флакона). Максимальная концентрация конечного раствора для внутривенной инфузии не должна превышать 1 мг/мл.

Цвет готового раствора должен быть желтым или оранжевым. Если раствор имеет другой цвет или в нем определяются видимые включения, его использование не допускается.

Введение.

Тигециклин вводится внутривенно через отдельную инфузионную систему или через Тобразный катетер. Если внутривенный катетер используется для последовательного введения нескольких лекарственных препаратов его необходимо промыть перед инфузией тигециклина с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида, 5 % раствора декстрозы для инъекций. При проведении инфузии следует учитывать совместимость тигециклина и других препаратов, вводимых через один катетер.

Особые указания:

С осторожностью следует применять при тяжелой печеночной недостаточности.

Чтобы уменьшить развитие резистентности и обеспечить эффективность терапии необходимо применять тигециклин только для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами. Для выбора и коррекции антибактериальной терапии по возможности следует проводить микробиологическую идентификацию возбудителя и определять его чувствительность к тигециклину. Тигециклин можно применять для эмпирической антибактериальной монотерапии до получения результатов микробиологических тестов.

Антибиотики, принадлежащие к классу глицилциклинов, имеют структурное сходство с антибиотиками класса тетрациклинов. Тигециклин способен вызывать неблагоприятные реакции, сходные с неблагоприятными реакциями на антибиотики класса тетрациклинов. Такими реакциями могут быть повышенная светочувствительность, внутричерепная гипертензия, панкреатит и антианаболическое действие, приводящее к повышению содержания азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гипофосфатемии. Поэтому тигециклин следует с осторожностью применять у пациентов с известной чувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда.

Анафилактические/анафилактоидные реакции, в т.ч. анафилактический шок, отмечаются при применении практически всех антибактериальных средств, включая тигециклин.

Пациенты, у которых на фоне лечения тигециклином отмечаются изменения результатов печеночных тестов, должны наблюдаться для своевременного выявления признаков нарушений функции печени (зарегистрированы единичные случаи значительных нарушений функции печени и печеночной недостаточности) и оценки соотношения пользы и риска продолжения терапии тигециклином. Развитие нежелательных реакций возможно уже после того, как терапия была завершена.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, отмечена при приеме практически всех антибактериальных препаратов, включая тигециклин. При подозрении на диарею, ассоциированную с Clostridium difficile или подтверждении данного диагноза может потребоваться прекращение использования антибиотиков, кроме тех, что назначены для лечения инфекции, вызванной Clostridium difficile.

При применении тигециклина возможно развитие псевдомембранозного колита различной степени тяжести. Необходимо учитывать возможность такого диагноза в случае возникновения диареи во время или после завершения лечения.

При применении тигециклина у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями вследствие прободения кишечника, или у пациентов с начинающимся сепсисом или септическим шоком следует обязательно рассмотреть целесообразность применения комбинированной антибактериальной терапии.

Применение тигециклина, как любого другого антибиотика, может способствовать избыточному росту невосприимчивых микроорганизмов, включая грибы. Во время лечения пациенты должны находиться под пристальным контролем. При диагностике суперинфекции следует принять надлежащие меры.

Влияние холестаза на фармакокинетику тигециклина не установлено. Экскреция с желчью составляет приблизительно 50% от общей экскреции тигециклина. Поэтому пациенты с холестазом должны находиться под наблюдением врача.

Опыт применения тигециклина для лечения инфекций у пациентов с сопутствующими заболеваниями тяжелого течения ограничен.

Применение тигециклина в период формирования зубов может привести к изменению цвета зубов на желтый, серый, коричневый. Тигециклин не следует применять в период развития зубов за исключением случаев, когда другие препараты не эффективны или противопоказаны.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, получающих тигециклин, возможно головокружение, которое может повлиять на способность к вождению и работе с механизмами.

Побочные действия:

Наиболее часто: тошнота (26%) и рвота (18%), которые обычно возникают в начале лечения (в 1 или 2 день лечения) и, в большинстве случаев, имеют легкое или среднетяжелое течение. Причиной прекращения терапии чаще всего являлись тошнота (1%) и рвота.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - увеличение АЧТВ, протромбинового времени/MHO.

Со стороны системы кроветворения: иногда - эозинофилия; в единичных случаях - тромбоцитопения.

Аллергические реакции: в единичных случаях - анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит; иногда - тромбофлебит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - боль в животе, диспепсия, анорексия; иногда - острый панкреатит; повышение активности ACT и АЛТ - в сыворотке, гипербилирубинемия; иногда - желтуха; в единичных случаях - выраженные нарушения функции печени и печеночная недостаточность.

Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь.

Со стороны половой системы: иногда - вагинальный кандидоз, вагинит, лейкорея.

Местные реакции: иногда - воспаление, боль, отек и флебит в месте инъекции.

Прочие: часто - головная боль, астения, замедленное заживление ран; иногда - озноб.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение азота мочевины крови, повышение активности ЩФ в сыворотке, повышение активности амилазы в сыворотке, гипопротеинемия; иногда - повышение креатинина в крови, гипокальциемия, гипонатриемия, гипогликемия.

Передозировка: Нет данных

Условия хранения: При температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке (пачке).

Хранить в недоступном для детей месте. .

Срок годности: 2 года

Условия отпуска из аптек: По рецепту

Производитель: АО Омутнинская научная опытно-промышленная база, Россия (4660228710813)