Приведённая ниже информация по применению данного препарата представлена исключительно в ознакомительных целях и предназначена для специалистов. Для получения более полной информации необходимо обращаться к аннотации производителя, находящейся в упаковке. Перед началом применения любого препарата рекомендована консультация врача.

Торговое название: Роксатенз-амло (Roxatenz-amlo)

Международное непатентованное название: Амлодипин + Периндоприл +Розувастатин (Amlodipine + Perindopril + Rosuvastatin)

Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Действующие вещества: Амлодипин + Периндоприл +Розувастатин (Amlodipine + Perindopril + Rosuvastatin)

Фармакотерапевтическая группа: Гиполипидемические средства; гиполипидемические средства в комбинациях; гиполипидемические средства в комбинации с другими средствами

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика:

Препарат Роксатенз-амло - комбинированный препарат, содержащий амлодипин - БМКК, периндоприл - ингибитор АПФ, и розувастатин - селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (статин). Фармакологические свойства препарата обусловлены фармакологическими свойствами каждого из действующих веществ, входящих в его состав.

Механизм действия:

Амлодипин:

Амлодипин - производное дигидропиридина, блокирует «медленные» кальциевые каналы, снижает трансмембранный ток ионов кальция в кардиомиоциты и в гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки сосудов;

Периндоприл:

Периндоприл - ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II, сосудосуживающее вещество, кроме этого АПФ стимулирует секрецию альдостерона и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. В результате периндоприл: снижает секрецию альдостерона; по принципу отрицательной обратной связи увеличивает активность ренина в плазме крови; при длительном применении уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), что обусловлено, в основном, действием на сосуды в мышцах и почках. Эти эффекты не сопровождаются задержкой ионов натрия или жидкости или развитием рефлекторной тахикардии;

Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови. Периндоприл действует посредством своего основного активного метаболита - периндоприлата. Другие его метаболиты неактивны;

Действие периндоприла приводит к:

- расширению вен (снижение преднагрузки на сердце), обусловленного изменением метаболизма простагландинов;

- уменьшению ОПСС (снижение постнагрузки на сердце);

При изучении показателей гемодинамики у пациентов с ХСН было выявлено:

- снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца;

- снижение ОПСС;

- увеличение сердечного выброса и увеличение сердечного индекса;

- усиление мышечного периферического кровотока;

В результате значительно улучшаются результаты пробы с физической нагрузкой;

Розувастатин

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент A в мевалоновую кислоту, предшественник ХС. Основной мишенью действия розувастатина является печень, что способствует снижению концентрации ХС. Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамические эффекты:

Амлодипин:

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антиангинального действия до конца не изучен, предположительно уменьшение ишемии миокарда связано с двумя эффектами:

амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает ОПСС (постнагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений при этом остается неизменной, происходит уменьшение нагрузки на сердце, снижается потребность миокарда в энергии и кислороде; механизм действия амлодипина также, вероятно, включает расширение основных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия);

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении «лежа» и «стоя» на протяжении 24 часов. В связи с медленным развитием антигипертензивного эффекта амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию;

У пациентов со стенокардией прием амлодипина один раз в сутки увеличивает время выполнения физической нагрузки, время до развития приступа стенокардии и до депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме таблеток нитроглицерина;

Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ, на концентрацию липидов в плазме крови и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой;

Периндоприл:

Периндоприл эффективен при терапии артериальной гипертензии любой степени тяжести: мягкой, умеренной и тяжелой. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4-6 часов после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 часов. Через 24 часа после приема препарата наблюдается выраженное (порядка 80 %) остаточное ингибирование АПФ. Стабильное снижение АД достигается в течение 1 месяца на фоне применения препарата и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение лечения не приводит к развитию синдрома «отмены». Обладает сосудорасширяющими свойствами и восстанавливает эластичность крупных артерий, корректирует гистоморфометрические изменения сопротивления артерий и приводит к снижению гипертрофии левого желудочка. Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика приводит к снижению риска гипокалиемии на фоне приема диуретиков;

Розувастатин:

Розувастатин снижает повышенные сывороточные концентрации холестерина- липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего ХС, триглицеридов (ТГ), повышает сывороточную концентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает сывороточные концентрации аполипопротеина В (Апо В), ХС-неЛПВП, холестерина-липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), ТГ- ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-I (Апо А-I), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС- ЛПВП и соотношение Апо B/Апо А-I. Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения достигает 90 % от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата. Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией. По результатам объединенного анализа данных исследований III фазы было установлено, что розувастатин эффективен для лечения большинства пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типов (средний исходный уровень ХС-ЛПНП - 4,8 ммоль/л) согласно с целевыми показателями, рекомендованными Европейским обществом атеросклероза (EAS; 1998), при этом около 80 % пациентов на фоне приема препарата в дозе 10 мг достигали целевого уровня холестерина ХС-ЛПНП (< 3 ммоль/л), в соответствии с рекомендациями EAS. В широкомасштабном исследовании с быстрым титрованием дозы 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получали розувастатин в дозе 20-80 мг. Препарат во всех дозах оказывал благоприятное воздействие на показатели липидного обмена и лечение до достижения целевых показателей. После подбора дозы до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии), отмечалось снижение уровня ХС-ЛПНП на 53 %. У 33 % пациентов достигался уровень ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л. По данным открытого клинического исследования с быстрым титрованием дозы у 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозе 20-40 мг, среднее снижение уровня ХС-ЛПНП составляло 22 %. Исследование JUPITER («Обоснование применения статинов для первичной профилактики: интервенционное исследование по оценке розувастатина») у 17802 пациентов мужского пола (> 50 лет) и женского пола (> 60 лет) (8901 в группе плацебо и 8901 в группе розувастатина (20 мг один раз в сутки)) со средним периодом наблюдения 2 года показало снижение концентрации ХС-ЛПНП на 45 % (р < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. Ретроспективный анализ данных в подгруппе пациентов с высоким риском по Фрамингемской шкале > 20 % (1558 пациентов) показал значимое снижение частоты комбинированной конечной точки летальных случаев вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инсульта и инфаркта миокарда (p = 0,028) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска для частоты встречаемости явлений на 1000 пациенто-лет составило 8,8. Показатели общей смертности в группе высокого риска не изменялись (p = 0,193). Ретроспективный анализ данных в подгруппе пациентов с высоким риском (общее количество 9302 пациентов) по шкале SCORE > 5 % (данные экстраполированы для пациентов старше 65 лет) показал значимое снижение частоты комбинированной конечной точки летальных случаев вследствие ССЗ, инсульта и инфаркта миокарда (р = 0,0003) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска для частоты встречаемости явлений на 1000 пациенто-лет составило 5,1. Показатели общей смертности в группе высокого риска не изменялись (p = 0,076). В ходе исследования JUPITER у 6,6 % пациентов из группы розувастатина и у 6,2 % из группы плацебо было прекращено применение исследуемого лекарственного препарата вследствие развития нежелательных явлений. К наиболее часто наблюдавшимся нежелательным явлениям, которые приводили к прекращению лечения, относились миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % в группе плацебо), боль в животе (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % в группе плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % в группе плацебо). Наиболее распространенными были следующие нежелательные явления, которые наблюдались с частотой, превышавшей или равной таковой в группе плацебо: инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % в группе плацебо), ринофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % в группе плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % в группе плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % в группе плацебо).

Фармакокинетика:

Амлодипин:

- Абсорбция:

После приема внутрь амлодипин хорошо всасывается, Cmax в плазме крови отмечается через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Одновременный прием пищи не оказывает влияния на биодоступность амлодипина;

- Распределение:

Объем распределения (Vd) составляет около 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что около 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови;

- Биотрансформация:

Амлодипин активно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, выводится почками 10 % принятой дозы в неизмененном виде, 60 % - в виде неактивных метаболитов;

- Элиминация:

Конечный ТА амлодипина из плазмы крови составляет примерно 35-50 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки;

- Печеночная недостаточность:

Данные по применению амлодипина у пациентов с нарушением функции печени ограничены. У пациентов с нарушением функции печени отмечается снижение клиренса амлодипина, что приводит к удлинению ТА и повышению AUC примерно на 40-60 %;

- Пациенты пожилого возраста:

Время от приема препарата до достижения Cmax амлодипина в плазме крови не различается у пациентов пожилого и более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и ТА. Увеличение AUC и ТА у пациентов с ХСН соответствует предполагаемой величине для данной возрастной группы.

Периндоприл:

- Абсорбция:

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается. Cmax в плазме крови достигается через 1 час после приема внутрь. ТА периндоприла из плазмы крови составляет 1 час;

- Распределение:

Vd свободного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг. Степень связывания периндоприлата с белками плазмы крови (в основном с АПФ) составляет около 20 % и носит дозозависимый характер;

- Биотрансформация:

Периндоприл является пролекарством, т. е. не обладает фармакологической активностью. Около 27 % от дозы периндоприла, принятой внутрь, поступает в кровоток в виде активного метаболита - периндоприлата. Помимо активного метаболита - периндоприлата, образуется еще 5 метаболитов, которые не обладают фармакологической активностью. Cmax периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема внутрь. Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому периндоприл следует принимать один раз в сутки, утром, перед приемом пищи. Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от принятой внутрь дозы;

- Элиминация:

Периндоприлат выводится из организма почками. Конечный ТЛ свободной фракции составляет около 17 часов, равновесное состояние достигается в течение 4-х суток;

- Почечная недостаточность:

Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью проводится с учетом степени нарушения функции почек (показателя КК). Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин;

- Печеночная недостаточность:

Фармакокинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается, поэтому коррекции дозы не требуется;

- Пациенты пожилого возраста:

Выведение периндоприлата замедлено у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью.

Розувастатин:

- Абсорбция:

Сmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %;

- Распределение:

Метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным органом, синтезирующим ХС и метаболизирующим ХС-ЛПНП. Vd розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином;

- Биотрансформация:

Подвергается ограниченному метаболизму (около 10 %). Розувастатин является неспецифическим субстратом системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин; лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию плазменной ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами;

- Элиминация:

Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Приблизительно 5 % выводится почками в неизмененном виде. ТА плазмы крови составляет примерно 19 часов (не изменяется при увеличении дозы препарата). Средний геометрический плазменный клиренс - 50 л в час (коэффициент вариации - 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС, выполняющий важную роль в «печеночной» элиминации розувастатина;

- Линейность (нелинейность):

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном применении;

- Почечная недостаточность:

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N- десметилрозувастатина - в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев;

- Печеночная недостаточность:

У пациентов с печеночной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения системной экспозиции розувастатина. У двух пациентов с печеночной недостаточностью 8-9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение системной экспозиции, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует;

- Возраст и пол:

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина;

- Этнические группы:

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Cmax в плазме крови розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы, у индийцев показано увеличение медианы AUC и Cmax в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди пациентов европеоидной и негроидной рас;

- Генетический полиморфизм:

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 и BCRP. У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА отмечалось увеличение показателя AUC розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 С.421СС;

- Дети:

Фармакокинетические параметры розувастатина у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет полностью не описаны. Результаты небольшого фармакокинетического исследования розувастатина (с участием 18 детей) показывают, что экспозиция у детей была сопоставима с экспозицией у взрослых пациентов; также не ожидается больших отклонений фармакокинетических параметров в зависимости от дозы.

Показания к применению:

Препарат показан в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется приемом амлодипина, периндоприла и розувастатина или приемом комбинации амлодипина и периндоприла в тех же дозах, что и в препарате Роксатенз-амло при лечении:

артериальной гипертензии и следующих сопутствующих нарушений липидного обмена:

- первичная гиперхолестеринемия (тип IIa по классификации Фредриксона, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;

- семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) - аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна;

стабильной стенокардии и следующих сопутствующих нарушений липидного обмена:

- первичная гиперхолестеринемия (тип IIa по классификации Фредриксона, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;

- семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.

Противопоказания:

- Гиперчувствительность к амлодипину, периндоприлу, розувастатину, другим ингибиторам ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), другим производным дигидропиридина или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

- Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести. Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)).

- Почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 30 мл/мин).

- Миопатия.

- Одновременный прием циклоспорина.

- Применение у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений.

- Беременность, период грудного вскармливания.

- Применение у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции.

- Тяжелая артериальная гипотензия.

- Шок (включая кардиогенный шок).

- Обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая аортальный стеноз тяжелой степени).

- Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

- Ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ.

- Наследственный/идиопатический ангионевротический отек.

- Одновременное применение с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела).

- Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

- Одновременное применение с комбинированными лекарственными препаратами, содержащими валсартан + сакубитрил.

- Экстракорпоральные методы лечения с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью.

- Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной функционирующей почки.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Применение препарата Роксатенз-амло противопоказано при беременности.

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина при беременности не установлена.

В опытах на животных наблюдались признаки репродуктивной токсичности при применении высоких доз амлодипина.

Применение при беременности возможно только в случае отсутствия более безопасной альтернативы, и когда заболевание несет большой риск для матери и плода.

Периндоприл

Применение ингибиторов АПФ не рекомендуется в течение I триместра беременности. Применение ингибиторов АПФ противопоказано во время II и III триместров беременности.

Имеющиеся данные о тератогенности ингибиторов АПФ в I триместре беременности не убедительны, однако полностью исключить указанный риск нельзя. При планировании беременности следует прекратить прием препарата и назначить альтернативную гипотензивную терапию, имеющую установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При выявлении беременности следует немедленно прекратить прием препарата и при необходимости назначить другую гипотензивную терапию.

Во II и III триместрах беременности воздействие ингибиторов АПФ на плод может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденных (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если ингибитор АПФ применялся во II и III триместрах беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование почек и костей черепа плода. Новорожденные, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, нуждаются в тщательном медицинском наблюдении, так как существует риск развития артериальной гипотензии.

Розувастатин

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

Поскольку холестерин (ХС) и вещества, синтезируемые из ХС, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы для плода превышает пользу применения препарата при беременности для матери. В ходе исследований у животных были получены ограниченные данные о репродуктивной токсичности.

В случае наступления беременности в процессе терапии применение препарата должно быть немедленно прекращено.

Лактация

Применение препарата Роксатенз-амло противопоказано в период грудного вскармливания.

Амлодипин

Амлодипин выделяется с грудным молоком. Доля материнской дозы, получаемая ребенком, оценивалась в межквартильном диапазоне от 3 % до 7 %, максимально 15 %. Влияние амлодипина на детей грудного возраста неизвестно. Решение о продлении/прекращении грудного вскармливания или продолжении/прекращении терапии амлодипином должно быть принято с учетом пользы от грудного вскармливания для ребенка и пользы применения амлодипина для матери.

Периндоприл

Ввиду отсутствия информации о применении периндоприла в период грудного вскармливания, его прием не рекомендован, предпочтительным является применение альтернативных препаратов с установленным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.

Розувастатин

Розувастатин выделяется в молоко у крыс. Данные о выделении розувастатина в грудное молоко у человека отсутствуют.

Фертильность

Амлодипин

У некоторых пациентов при применении БМКК отмечались обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида. Однако клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточно. В исследовании на крысах наблюдалось нежелательное влияние на фертильность самцов.

Периндоприл

Не выявлено влияния периндоприла на репродуктивную функцию или фертильность.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:

Амлодипин

При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста (от 69 до 87 лет) отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пациентов пожилого возраста.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин (ингибитор изофермента CYP3A4) и амлодипин, повышен риск снижения артериального давления. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, Зверобой продырявленный) может снижать концентрацию амлодипина в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4.

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.

Одновременное применение амлодипина для терапии артериальной гипертензии с тиазидными диуретиками, альфа, - бета-адреноблокаторами, нитратами или ингибиторами АПФ считается безопасным. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно применять одновременно с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других блокаторов медленных кальциевых каналов клинически значимого взаимодействия амлодипина не было обнаружено при одновременном применении с НПВП, в т.ч. с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия блокаторов медленных кальциевых каналов при одновременном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление антигипертензивного действия при одновременном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Одновременное применение амлодипина с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь считается безопасным.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг у пациентов с эссенциальной гипертонией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. У таких пациентов следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (ритонавир) увеличивают плазменные концентрации блокаторов медленных кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина.

Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшить действие блокаторов медленных кальциевых каналов.

При одновременном применении блокаторов медленных кальциевых каналов с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина проводились только на группе пациентов после трансплантации почки. Применение данной комбинации может либо не влиять, либо повышать Cmax циклоспорина в различной степени до 40%. Следует контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови у этой группы пациентов при одновременном применении амлодипина и циклоспорина.

При одновременном применении амлодипин не оказывает влияния на сывороточную концентрацию и почечный клиренс дигоксина.

Амлодипин не оказывает существенного влияния на действие варфарина.

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление антигипертензивного эффекта.

Алюминий, - магнийсодержащие антациды при однократном приеме не оказывают существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Периндоприл

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с ситуациями, когда применяется только один препарат, воздействующий на РААС.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия и калийсодержащие заменители пищевой соли: несмотря на то, что содержание калия в сыворотке крови остается в пределах нормы, у некоторых пациентов при применении периндоприла может наблюдаться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, эплеренон (производное спиронолактона), триамтерен, амилорид), препараты калия и калийсодержащие заменители пищевой соли могут приводить к существенному повышению содержания калия в сыворотке крови. Поэтому одновременное применение ингибитора АПФ и указанных выше средств не рекомендуется. Если необходимо одновременное применение (в случае подтвержденной гипокалиемии), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ.

Препараты лития: при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может возникать обратимое повышение содержания лития в плазме крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение периндоприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии необходим регулярный контроль содержания лития в плазме крови.

Эстрамустин: одновременное применение эстрамустина с ингибиторами АПФ сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека.

НПВП, включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥3 г/сут): одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП), может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно у пациентов пожилого возраста. У пациентов необходимо компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек, как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Гипогликемические средства (инсулин, производные сульфонилмочевины): ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемический эффект инсулина и производных сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом. Развитие гипогликемии наблюдается очень редко (вероятно, за счет увеличения толерантности к глюкозе и снижения потребности в инсулине).

Диуретики (тиазидные и "петлевые"): у пациентов, получающих диуретики, особенно при избыточном выведении жидкости и/или электролитов, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД, риск развития которого можно уменьшить путем отмены диуретика, введения повышенного количества жидкости и/или поваренной соли, а также назначая периндоприл в низкой дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Препараты золота: при применении ингибиторов АПФ, в т.ч. периндоприла, у пациентов, получающих в/в препараты золота (натрия ауротиомалат), был описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию.

Одновременное применение с ингибиторами АПФ аллопуринола, иммуносупрессивных средств, кортикостероидов (при системном применении) и прокаинамида может сопровождаться повышенным риском лейкопении, особенно у пациентов с имеющимися нарушениями функции почек.

Совместное применение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить к гипотензивному эффекту.

Розувастатин

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности, ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечается у здоровых добровольцев. Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Применение розувастатина противопоказано пациентам, принимающим циклоспорин.

Одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ может значительно повышать экспозицию розувастатина. Одновременное применение 20 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) сопровождается повышением равновесных AUC0-24 ч и Сmax розувастатина в 2 и 5 раз соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению Сmax и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (дозы более 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии. У таких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг/сут. Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 40 мг противопоказано.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций.

Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина.

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC(0-t) розувастатина на 20% и его Сmax на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этой системы изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450.

Клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не отмечено.

Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости возможно временное прекращение приема розувастатина.

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его одновременного применения с лекарственными, увеличивающими экспозицию розувастатина.

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина K (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО. Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется мониторинг МНО.

Одновременное применение розувастатина и контрацептивных средств для приема внутрь увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов.

Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и препаратов для ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данной комбинации. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Способ применения и дозы:

Режим дозирования:

Рекомендованная доза - 1 таблетка в сутки.

Комбинированный препарат с фиксированными дозами не подходит для начальной терапии. При переходе на лечение препаратом Роксатенз-амло необходимо достичь адекватного контроля состояния пациента при одновременном приеме постоянных доз монопрепаратов. Доза препарата Роксатенз-амло должна определяться дозами монопрепаратов, входящих в состав фиксированной комбинации в момент перехода.

Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе фиксированного комбинированного препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

Пациенты пожилого возраста:

У пациентов пожилого возраста нормативный показатель концентрации креатинина в плазме крови должен быть скорректирован с учетом возраста, веса и пола. Перед началом приема препарата необходимо оценить функциональную активность почек и степень снижения артериального давления (АД).

Пациенты с почечной недостаточностью:

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин) применение препарата противопоказано;

У пациентов с КК > 30 мл/мин и < 60 мл/мин рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных активных компонентов, входящих в состав препарата Роксатенз-амло;

У пациентов с КК > 60 мл/мин коррекции дозы не требуется;

На фоне терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в сыворотке крови.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Препарат противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени и пациентам с заболеваниями печени в активной фазе;

При печеночной недостаточности средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения системной экспозиции розувастатина. Однако у пациентов с печеночной недостаточностью 8-9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение системной экспозиции. У таких пациентов следует оценить функцию почек;

Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Этнические группы:

У пациентов монголоидной расы отмечено увеличение системной экспозиции розувастатина.

Генетический полиморфизм:

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина. Пациентам, у которых установлены такие типы полиморфизма, рекомендуется применять более низкие суточные дозы розувастатина.

Сопутствующая терапия:

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с полипептид транспортом органических анионов, участвующим в захвате статинов гепатоцитами (ОАТР1В1) и эффлюксным транспортером (BCRP). При одновременном применении розувастатина с некоторыми лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или временного прекращения приема розувастатина. При необходимости применения указанных выше препаратов следует оценить соотношение «польза - риск» сопутствующей терапии розувастатином и рассмотреть возможность коррекции его дозы.

Дети:

Данные отсутствуют.

Способ применения:

Внутрь. Таблетку желательно принимать утром, перед приемом пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, не измельчая и не разжевывая, запивая стаканом воды.

Продолжительность применения:

Важно принимать препарат Роксатенз-амло каждый день, пока лечащий врач не отменит назначение препарата.

Если Вы забыли принять препарат Роксатенз-амло:

Важно принимать препарат каждый день, поскольку регулярный прием более эффективен. Однако, если Вы забыли принять препарат Роксатенз-амло, примите следующую дозу в обычное время. Не принимайте двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенный прием таблетки.

Если Вы прекратили прием препарата Роксатенз-амло:

Лечение высокого артериального давления обычно длится всю жизнь, поэтому Вам необходимо проконсультироваться с лечащим врачом перед прекращением приема данного препарата. Прекращение лечения не приводит к развитию синдрома «отмены».

При наличии вопросов по применению препарата проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом.

Особые указания:

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного обращения к врачу в случае неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапию следует прекратить, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны костно-мышечной системы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК не более чем в 5 раз превышает ВГН). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения комбинированного препарата или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном медицинском наблюдении. Контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами. Признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), противогрибковыми средствами - производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками.

При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, одновременное применение препарата и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при комбинированном применении препарата с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска.

В связи с увеличением риска рабдомиолиза препарат не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

При применении розувастатина во всех дозах, но в особенности в дозах, превышающих 20 мг/сут, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такую комбинацию следует применять с осторожностью, т.к. нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия.

Активность КФК нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую активность КФК (более чем 5-кратное превышение ВГН).

На фоне применения амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК по классификации NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при проведении терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV ФК по классификации NYHA).

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы амлодипина не требуется. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не связаны со степенью нарушения функции почек.

При приеме ингибиторов АПФ, в т.ч. и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани. Это может произойти в любой период терапии. При появлении симптомов прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, хотя для лечения симптомов могут применяться антигистаминные средства.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых связок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно ввести эпинефрин (адреналин) подкожно и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

У пациентов с отеком Квинке в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой или рвотой, в некоторых случаях, без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной области, ультразвукового исследования или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекратить терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирущей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых). У этих же пациентов анафилактоидной реакции удавалось избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ, а при случайном приеме препарата анафилактоидная реакция возникала снова.

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следуют применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев, устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Есть данные, свидетельствующие о том, что совместное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, двойная блокада РААС путем совместного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендована. Если терапия с помощью двойной блокады признана абсолютно необходимой, ее следует проводить только под строгим медицинским контролем и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов в крови и АД.

Не следует применять ингибиторы АПФ в сочетании с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

Ингибиторы АПФ могут вызывать резкое снижение АД. Симптоматическая артериальная гипотензия редко развивается у больных без сопутствующих заболеваний. Риск чрезмерного снижения АД повышен у больных со сниженным ОЦК, что может отмечаться на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, гемодиализе, диарее и рвоте, а также у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии с высокой активностью ренина. У пациентов с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии необходимо тщательно контролировать АД, функцию почек и содержание калия в сыворотке крови во время терапии комбинированным препаратом.

Подобный подход применяется и у пациентов со стенокардией и цереброваскулярными заболеваниями, у которых выраженная артериальная гипотензия может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

В случае развития артериальной гипотензии пациент должен быть переведен в положение лежа на спине с приподнятыми ногами. При необходимости следует восполнить ОЦК при помощи в/в введения 0.9% раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приема препарата. После восстановления ОЦК и АД лечение может быть продолжено.

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, должен с осторожностью назначаться пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также пациентам с митральным стенозом. Амлодипин противопоказан пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Пациентам с почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин) рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприла и амлодипина. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и креатинина в сыворотке крови.

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возможно повышение содержания мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно проходящее при отмене терапии. Чаще этот эффект отмечается у пациентов с почечной недостаточностью. Дополнительное наличие реноваскулярной гипертензии обуславливает повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у таких пациентов.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без признаков поражения сосудов почек возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, особенно при одновременном назначении периндоприла с диуретиком, обычно незначительное и преходящее. Чаще этот эффект отмечается у пациентов с предшествующим нарушением функции почек.

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек.

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, возможно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

На фоне терапии ингибитором АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. Это следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики кашля.

У пациентов, которым планируется проведение обширных операций или использование средств для анестезии, вызывающих артериальную гипотензию, применение периндоприла может блокировать образование ангиотензина II на фоне компенсаторного высвобождения ренина. Лечение следует прекратить за сутки до операции. При развитии артериальной гипотензии по указанному механизму следует поддерживать АД путем восполнения ОЦК.

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. и периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, нарушение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон и его производное эплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли, а также применение других препаратов, способствующих повышению содержание калия в плазме крови (например, гепарин). Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек.

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг/сут), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая выявлялась при помощи тест-полосок и в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурия не свидетельствует об остром или прогрессировании сопутствующего заболевания почек.

Как и в случае с другими препаратами, содержащими ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 месяца после ее начала. Применение препарата следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения препаратом должна проводиться терапия основных заболеваний.

В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина.

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию препаратом.

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5.6 до 6.9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время терапии данной комбинацией необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, учитывая риск развития выраженного снижения АД, головокружения, сонливости и других побочных реакций, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Побочные действия:

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, снижение концентрации гемоглобина и гематокрита.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия; неуточненной частоты - гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость (особенно в начале лечения), головокружение (особенно в начале лечения), головная боль, парестезия, вертиго; нечасто - бессонница, лабильность настроения (включая тревожность), нарушение сна, тремор, гипестезия, депрессия, обморок; редко - спутанность сознания; очень редко - периферическая невропатия, гипертонус.

Со стороны органов чувств: часто - нарушения зрения (включая диплопию), шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, приливы крови к коже лица, выраженное снижение АД; очень редко - стенокардия, инфаркт миокарда, возможно, вследствие избыточного снижения АД у пациентов из группы высокого риска, аритмии (в т.ч. брадикардия, желудочковая тахикардия и мерцательная аритмия), инсульт, возможно, вследствие избыточного снижения АД у пациентов из группы высокого риска, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - ринит, бронхоспазм; очень редко - эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запор; нечасто - изменение ритма дефекации, сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит, гиперплазия десен, гастрит, гепатит, желтуха, повышение активности печеночных ферментов (наиболее часто - в сочетании с холестазом), цитолитический или холестатический гепатит.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: часто - кожный зуд, сыпь, экзантема; нечасто - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани, алопеция, геморрагическая сыпь, изменение цвета кожи, повышенная потливость, крапивница; очень редко - отек Квинке, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - спазмы мышц, отеки голеней; нечасто - артралгия, миалгия, боль в спине, мышечное утомление; редко - миозит, рабдомиолиз, тендинопатия (иногда сопровождающаяся разрывом сухожилия); частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение мочеиспускания, никтурия, учащенное мочеиспускание, нарушение функции почек; очень редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция, гинекомастия.

Общие реакции: часто - отеки, астения, повышенная утомляемость; нечасто - боль в грудной клетке, недомогание, боли.

Лабораторные показатели: часто - повышение КФК; нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела; редко - повышение концентрации билирубина; неуточненной частоты - повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, гиперкалиемия.

Дополнительные данные по амлодипину: зарегистрированы отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.

Передозировка:

Симптомы:

Данные о передозировке ограничены. Имеющиеся данные позволяют предположить, что значительная передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и развитию рефлекторной тахикардии (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в том числе с развитием шока и летального исхода). При передозировке ингибиторов АПФ может отмечаться выраженное снижение АД, шок, нарушение водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, беспокойство, кашель. Клиническая картина передозировки розувастатина не описана. При единовременном приеме нескольких суточных доз препарата фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Лечение:

Специального лечения нет. В случае передозировки пациенту показано симптоматическое лечение и заместительная терапия при необходимости. Меры неотложной помощи направлены на удаление препарата из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): промывание желудка и/или прием активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса. При выраженном снижении АД следует уложить пациента с возвышенным положением нижних конечностей, при необходимости провести коррекцию гиповолемии (например, в/в инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида). Необходим контроль функции печени и сывороточной активности КФК. Периндоприлaт, активный метаболит периндоприла, удаляется с помощью гемодиализа. Гемодиализ для амлодипина и розувастатина неэффективен.

Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25°C, в оригинальной упаковке (блистер).

Срок годности: 3 года

Условия отпуска из аптек: По рецепту

Производитель: КРКА дд Ново место, Словения (3838989743994, 3838989743987, 3838989744007, 3838989744014)