Приведённая ниже информация по применению данного препарата представлена исключительно в ознакомительных целях и предназначена для специалистов. Для получения более полной информации необходимо обращаться к аннотации производителя, находящейся в упаковке. Перед началом применения любого препарата рекомендована консультация врача.

Торговое название препарата: Бартизар (Bartizar)

Международное непатентованное наименование: Бортезомиб

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения

Действующее вещество: бортезомиб

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство

Фармакологические свойства:

Бортезомиб - это обратимый ингибитор химотрипсинподобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки, in vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

Показания к применению:

Множественная миелома; мантийноклеточная лимфома у пациентов, ранее получивших по крайней мере 1 линию терапии.

Противопоказания:

повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу; острые диффузные инфильтративные заболевания легких; поражение перикарда; одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный): беременность и период кормления грудью: детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие опыта применения).

Способ применения и дозы:

Бартизар в дозировке 3.5 мг показан для внутривенного и подкожного введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти!

При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/1 мл. При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2.5 мг/1 мл.

Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентрации раствора для разных путей введения.

Монотерапия.

Бартизар вводится внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно. Рекомендуемая доза препарата составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2-х недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата должно пройти не менее 72 ч.

Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3-х и 5-ти циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения.

При длительности лечения более 8-ми циклов бартизар можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно в течение 4-х недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).

Пациентам, у которых терапия препаратом не показала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с бортезомибом. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой бартизара: 20 мг и день введения и 20 мг в следующий день после введения бортезомиба. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день, суммарно 160 мг за 3 недели.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения бартизара.

При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1.0 мг/м2; дозу 1.0 мг/м2 снижают до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены бартизара. если только польза от его применения явно не превышает риск.

При появлении связанной с применением бартизара нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в зависимости от тяжести периферической нейропатии. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе бартизар можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Пациенты с нарушениями функции почек: степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику бартизара. Для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, поэтому бартизар следует вводить после проведения диализа.

Пациенты с нарушениями функции печени: у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать бартизар в уменьшенной дозе.

Способ приготовления и введения раствора Бартизара

Приготовление и введение препарата должно осуществляться медицинским персоналом, обученным правилам безопасного обращения с антитоксическими препаратами. Для предотвращения прямого контакта с препаратом необходимо использовать средства индивидуальной защиты (халат, перчатки, маска и др.).

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0.9% раствора натрия хлорида. Раствор препарата должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включении или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Раствор для внутривенного введения.

Содержимое флакона бартизар (3.5 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 3.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения 1.0 мг/мл. Полученный раствор вводят путем 3-5 секундной в/в инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Раствор для подкожного введения.

Содержимое флакона бартизара (3.5 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 1.4 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения - 2.5 мг/мл. Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2.5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.

В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения бартизара можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/1 мл вместо 2.5 мг/1 мл) или перейти на внутривенное введение препарата.

Побочное действие:

Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, повышенная утомляемость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в том числе сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

Ниже перечислены побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба. Побочные действия сгруппированы по частоте появления: очень часто (>1/10), часто (>1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до <1/100), редко (>1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - простой герпес, опоясывающий герпес (в том числе диссеминированный и офтальмогерпес), грибковые инфекции: нечасто - бактериальные, вирусные инфекции, сепсис (включая септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в том числе стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции кожи, ушные инфекции, стафилококковые инфекции, зубные инфекции: редко - менингит (в том числе бактериальный), Эпштейна-Барр вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и

полипы): редко - злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, коагулопатия, лейкоцитоз; редко - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Со стороны иммунной системы: нечасто - отек Квинке, гиперчувствительность; редко - анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).

Со стороны эндокринной системы: нечасто - синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона; редко - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия, изменение активности ферментов; нечасто - синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, гиперурикемия, сахарный диабет, задержка жидкости, кахексия, гипокальциемия, гипогликемия, уменьшение массы тела; редко - гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В12, подагра, непереносимость алкоголя, увеличение массы тела.

Нарушения психики: часто - расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушения сна; нечасто - изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние; редко - суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто - нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия; часто - двигательная нейропатия, потеря сознания (в том числе обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль; нечасто - тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (исключая деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром "беспокойных ног", мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия; редко - внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в том числе субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.

Со стороны органа зрения: часто - окологлазничный отек, нарушения зрения, конъюнктивит снижение четкости зрения; нечасто - кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаления глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в газах, усиленное слезотечение, выделение из глаз, гиперемия конъюнктивы; редко - поражения роговицы,

экзофтальм, ретинит, скотома, поражения глаз (в том числе век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, слепота.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; нечасто - звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха; редко - кровотечение, вестибулярный нейронит, нарушения со стороны уха.

Со стороны сердца: часто - остановка сердца, сердечно-сосудистые нарушения (в том числе кардиогенный шок), инфаркт миокарда, стенокардия, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, гипокинезия желудочков, остановка синусового узла, AV-блокада, тахикардия (в том числе синусовая и суправентрикулярная), аритмия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения; нечасто - трепетание предсердий, брадикардия, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в том числе фибрилляция предсердий), перикардит (в том числе экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция; редко - снижение фракции выброса левого желудочка, тампонада сердца, аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт", стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность.

Со стороны сосудов: часто - снижение артериального давления, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома (в том числе периренальная), повышение артериального давления; нечасто - васкулит, инсульт, петехии, экхимоз, пурпура, изменение окраски вен, набухание вен, кровоточивость ран, "приливы" крови, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, кровотечение, циркуляторный коллапс (в том числе гиповолемический шок), снижение периферического кровообращения, гиперемия (в том числе окулярная): редко - эмболия легочной артерии, эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилятация, венозная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка; часто - одышка при физических нагрузках, носовое кровотечение, кашель, ринорея, инфекции верхних и нижних дыхательных путей; нечасто - остановка дыхания, гипоксия, плевральный выпот, отек легких (в том числе острый), бронхоспазм, респираторный алкалоз, тахипноэ, свистящее дыхание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, ортопноэ, боли в области грудной клетки, боль в придаточных пазухах носа, чувство стеснения в горле, кровохарканье, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, плеврит, дисфония; редко - пневмонит, пневмония (в том числе интерстициальная), синдром острой дыхательной недостаточности, острое диффузное инфильтративное поражение легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровоизлияние в легкое, острый респираторный дистресс-синдром, пневмоторакс, ателектаз, фиброз легких, нарушение со стороны бронхов, интерстициальное заболевание легких, гипокапния, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор; часто - боли в области живота, стоматит, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, икота, боль в области горла и глотки, нарушения со стороны ротовой полости; нечасто - панкреатит (в том числе хронический), паралитическая кишечная непроходимость, колит, мелена, кровотечение из ЖКТ, энтерит, дисфагия, отрыжка, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, петехии слизистой оболочки рта, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке, повышение аппетита, рвота кровью, отечность губ, дискомфорт в животе, изъязвление слизистой оболочки полости рта, кровотечение из десен, псевдомембранозный колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, нарушение моторики ЖКТ, синдром раздраженного

кишечника; редко - ишемический колит, перитонит, отек языка, асцит, хейлит, недержание кала, агония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация ЖКТ, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит, кровоизлияние в печень, гипопротеинемия, гипербилирубинемия, увеличение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, гепатотоксичность, холестаз; редко - печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; часто - крапивница, зудящая сыпь, зуд, покраснения, усиление потоотделения, сухость кожи, экзема; нечасто мультиформная эритема, эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, кровоподтек, генерализованный зуд, макулезная сыпь, папулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, отек лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, атопический дерматит, изменение структуры волос, ночная потливость, ихтиоз, узелки на коже, токсическая кожная сыпь, поражение кожи, новообразования кожи, пролежни, угревая сыпь, волдыри; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, уплотнение кожи, себорея, холодный пот, эритроз, язвы кожи; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия; часто - слабость мышц, костно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боли в костях, боли в спине; нечасто - мышечные спазмы, мышечные подергивания, ригидность мышц, отеки суставов, тугоподвижность суставов, боль в челюстях, артрит, миопатия, ощущения тяжести; редко - рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, костные нарушения, инфекции и воспаления костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальная киста.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение функции почек, дизурия; нечасто - почечная недостаточность (в том числе острая), олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, азотемия, поллакиурия; редко - раздражение мочевого пузыря.

Со стороны поповых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, вагинальные кровотечения, боль в гениталиях; редко - нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, боль в области малого таза, эпидидимит, изъязвление вульвы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, астения, повышение температуры тела; часто - ухудшение общего физического здоровья, нарушения со стороны слизистых оболочек, нарушение походки, ощущение холода, слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, отеки; нечасто - озноб, чувство сдавления в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, изменение чувства жажды, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения, осложнения, ассоциированные с применением медицинских приборов (в том числе с катетером); редко - смерть (в том числе внезапная),

полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа, нарушение процессов заживления, некардиальная боль в груди, раздражительность, ощущение инородного тела, воспаление, флебит в месте введения. При экстравазации - воспаление подкожно-жировой клетчатки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности лактатдегидрогеназы крови; нечасто - повышение активности ЩФ крови, повышение концентрации мочевины в крови, повышение активности гамма-глутамилтранферазы, повышение активности амилазы крови, снижение концентрации гидрокарбонатов в крови, увеличение концентрации С-реактивного белка; редко - изменение содержания газов в крови, изменения ЭКГ (в том числе увеличение зубца QT), изменение протромбинового времени, понижение рH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - падения, контузии; редко - трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.

Хирургические и терапевтические манипуляции: редко - активация макрофагов.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: редко - аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.

Пациенты с мантийноклеточной лимфомой: показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой, а периферическая нейропатия, сыпь и зуд - у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.

Передозировка бартазара, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у больных острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

В случае передозировки следует контролировать показатели жизненных функции пациента и температуры тела, проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты). Специфический aнтидот неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику бортезомиба показало увеличение средних значений AUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, применяющими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).

Не рекомендуется применять Бартизар вместе с сильными индукторами CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный), так как эффективность терапии может быть снижена.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

При применении Бартазара в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической невропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства,

изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.

Срок годности: 3 года.

Условия отпуска из аптек: по рецепту.

Производитель:

РОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН, Россия;

ФармФирма СОТЕКС, ЗАО, Россия;

SYNTHON HISPANIA, S.L., Испания