Приведённая ниже информация по применению данного препарата представлена исключительно в ознакомительных целях и предназначена для специалистов. Для получения более полной информации необходимо обращаться к аннотации производителя, находящейся в упаковке. Перед началом применения любого препарата рекомендована консультация врача.
Торговое название препарата: Анагрелид (Anagrelidum)
Фармакотерапевтическая группа: другие противоопухолевые препараты
Фармакологическое действие:
Средство для лечения тромбоцитемии, ингибитор ФДЭ3 циклического аденозинмонофосфата (АМФ). Специфический механизм действия анагрелида, приводящий к снижению содержания тромбоцитов до конца не изучен. В настоящий момент установлено, что анагрелид селективно действует на тромбоциты in vitro и in vivo.
Исследования формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей торможение формирования тромбоцитов, вызываемое анагрелидом, связано с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плотности. Аналогичные эффекты in vivo обнаружены в биопсийных образцах костного мозга пациентов, получавших анагрелид.
Фармакокинетика
После перорального приема анагрелида около 70% активного вещества всасывается из ЖКТ. При приеме натощак в дозе 0.5 мг Cmax в плазме крови достигается через 1 ч; T1/2 составляет примерно 1.3 ч. В диапазоне доз 0.5-2 мг фармакокинетика анагрелида пропорциональна дозе. Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. менее 1% принятой дозы анагрелида выводится с мочой в неизмененном виде. Обнаружены два метаболита анагрелида - 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрохиназолин и
3-гидрокси-анагрелид. Среднее содержание 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрохиназолина в моче составляет 18 - 35% принятой дозы анагрелида.
Анализ фармакокинетики анагрелида у здоровых добровольцев показал, что прием пищи снижает Cmax анагрелида в плазме крови на 14%, но увеличивает AUC на 20%. Наблюдается более выраженное снижение Cmax активного метаболита - на 29%, при этом AUC метаболита не изменяется.
Признаков накопления анагрелида в плазме крови не обнаружено. Также не выявлено влияние анагрелида на собственный клиренс.
Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак детьми и подростками с эссенциальной тромбоцитемией в возрасте 7-14 лет свидетельствуют о том, что величины Cmax анагрелида в плазме крови и AUC, нормализованные по дозе и массе тела, у детей/подростков меньше, чем у взрослых пациентов. Также выявлена тенденция к меньшей степени воздействия активного метаболита. Эти отличия могут отражать более эффективный метаболический клиренс анагрелида у пациентов молодого возраста.
Данные по фармакокинетике анагрелида при приеме натощак пациентами пожилого возраста с эссенциальной тромбоцитемией (65-75 лет) по сравнению с более молодыми пациентами (22-50 лет) свидетельствуют о том, что величины Cmax анагрелида в плазме крови и AUC у них больше на 36% и 61% соответственно, а Cmax в плазме крови и AUC активного метаболита - 3-гидрокси-анагрелида - меньше на 42% и 37% соответственно. Эти отличия, вероятно, обусловлены менее выраженным местным (до попадания в системный кровоток) метаболизмом анагрелида до 3-гидрокси-анагрелида у пациентов пожилого возраста.
Показания к применению:
Повышенное содержание тромбоцитов при эссенциальной тромбоцитемии у пациентов с высоким риском развития осложнений, у которых текущая терапия плохо переносится или не приводит к снижению количества тромбоцитов до приемлемого уровня.
К высокому риску развития осложнений относятся одно или несколько из ниже перечисленных состояний:
возраст >60 лет;
содержание тромбоцитов >1000 × 109/л;
наличие тромбогеморрагических осложнений в анамнезе.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к анагрелиду или к любому из вспомогательных веществ препарата.
Тяжелое нарушение функции печени.
Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Детский возраст до 6 лет (ввиду недостаточности клинических данных о безопасности и эффективности).
Печеночная недостаточность легкой и средней степени.
Почечная недостаточность легкой и средней степени.
Пациенты с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT; наличие в анамнезе приобретенного удлинения интервала QTc; применение лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QTc; гипокалиемия.
Заболевания сердечно-сосудистой системы.
Одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP1A2 (например, флувоксамина, ципрофлоксацина).
Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты.
Детский возраст (6–17 лет).
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Данных о применении анагрелида у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали наличие у препарата репродуктивной токсичности.
Анагрелид не рекомендуется применять во время беременности. При применении во время беременности или при развитии беременности в период лечения препаратом пациентку следует предупредить о возможном риске для плода.
Женщины, способные к деторождению
Женщины, способные к деторождению, должны использовать надежные меры контрацепции на фоне применения анагрелида.
Период грудного вскармливания
Не установлено, проникает ли анагрелид в грудное молоко человека. Результаты исследований на животных продемонстрировали экскрецию анагрелида и его метаболитов с грудным молоком. Нельзя исключить риск развития нежелательных эффектов препарата у новорожденного или ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом.
Способ применения и дозы:
Лечение препаратом должен начинать врач, имеющий опыт терапии пациентов с эссенциальной тромбоцитемией.
Для приема внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разламывая их и не растворяя их содержимое в жидкости.
Взрослые и пожилые: рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 1 мг/сут, разделенная на 2 приема по 0,5 мг.
Дети: рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 0,5 мг/сут.
Титрация
Взрослые: начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение одной недели. После одной недели лечения дозу препарата можно постепенно повышать в индивидуальном порядке до достижения минимальной эффективной дозы, необходимой для снижения и/или поддержания количества тромбоцитов до/на уровне менее 600 × 109/л при оптимальном уровне от 150 × 109/л до 400 × 109/л. Увеличение дозы не должно быть более 0,5 мг/сут в течение любой недели лечения. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг, максимальная разовая доза — 2,5 мг.
Дети: начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение одной недели. После одной недели лечения можно приступить к индивидуальному титрованию дозы препарата. Целевое количество тромбоцитов определяется врачом индивидуально. Увеличение дозы не должно быть более 0,5 мг/сут в течение любой недели лечения. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг, максимальная разовая доза — 2,5 мг.
Следует рассмотреть вопрос об отмене анагрелида у детей при отсутствии удовлетворительного ответа после 3 месяцев терапии.
Мониторинг
Следует регулярно оценивать эффект применения анагрелида. Если начальная доза превышает 1 мг/сут, то в первую неделю лечения количество тромбоцитов следует определять каждые 2 дня, а затем не реже 1 раза в неделю до достижения стабильной поддерживающей дозы. Обычно снижение количества тромбоцитов наблюдается на 7–21 день после начала лечения, и у большинства пациентов терапевтический эффект достигается и поддерживается на фоне приема препарата в дозе 1–3 мг/сут. В случае перерыва в приеме препарата или после прекращения лечения, повышение количества тромбоцитов («эффект отмены») имеет вариабельный характер. Однако этот показатель обычно начинает повышаться в течение 4 дней, а возвращается к исходному уровню — в течение 1–2 недель; при этом возможно увеличение количества тромбоцитов выше исходных значений. В связи с этим, необходим частый контроль количества тромбоцитов.
В случае резистентности к лечению анагрелидом следует принять во внимание другие виды терапии.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Наблюдаемое различие фармакокинетики анагрелида у пожилых и более молодых пациентов с эссенциальной тромбоцитемией не требует коррекции начальной дозы или процедуры титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы препарата. В процессе клинического изучения анагрелида около 50% пациентов были в возрасте 60 лет и старше, и этим пациентам не требовалась коррекция дозы препарата в зависимости от возраста. Тем не менее, у пожилых пациентов серьезные нежелательные явления наблюдались в 2 раза чаще (в основном, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы).
Пациенты с нарушениями функции почек
Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек.
Пациенты с нарушениями функции печени
Для пациентов с умеренным нарушением функции печени начальная доза анагрелида должна составлять 0,5 мг/сут.
Анагрелид противопоказан при тяжелой почечной недостаточности. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует оценивать до назначения терапии анагрелидом и в ходе ее проведения.
Дети
Данные о величине начальной дозы анагрелида для детей ограничены. Начальная доза анагрелида для детей варьировалась от 0,5 мг в сутки до 0,5 мг 4 раза в сутки.
В связи с этим, для детей рекомендуется начальная доза 0,5 мг в сутки.
Побочные действия:
Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения, панцитопения, экхимоз, кровотечение.
Со стороны обмена веществ: часто - задержка жидкости; нечасто - отеки, снижение массы тела; редко - увеличение массы тела.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - парестезия, бессонница, депрессия, спутанность сознания, гипестезия, нервозность, сухость во рту, амнезия; редко - сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень.
Со стороны органов чувств: редко - нарушение зрения, диплопия, шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, тахикардия; нечасто - застойная сердечная недостаточность, повышение АД, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок; редко - стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, расширение сосудов, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, носовое кровотечение, плевральный выпот, пневмония; редко - гипертензия легочной артерии, инфильтраты в легких; неизвестно - аллергический альвеолит.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота; нечасто - диспепсия, анорексия, панкреатит, запор, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечное расстройство; редко - колит, гастрит, кровоточивость десен.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов; неизвестно - гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - алопеция, изменение цвета кожи, зуд; редко - сухость кожи.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, артралгия, боль в спине.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто - импотенция; редко - ночное недержание мочи, почечная недостаточность; неизвестно - тубулоинтерстициальный нефрит.
Общие расстройства: часто - утомляемость; нечасто - боль в груди, слабость, озноб, общее недомогание, лихорадка; редко - астения, боль, гриппоподобный синдром.
Со стороны лабораторных показателей: редко - повышение концентрации креатинина в крови.
Лекарственное взаимодействие:
Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и омепразол, подавляют активность изофермента CYP1A2, поэтому такие препараты теоретически могут неблагоприятно влиять на клиренс анагрелида.
Анагрелид проявляет свойства слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами, клиренс которых осуществляется по этому же механизму, например, с теофиллином.
Анагрелид является ингибитором ФДЭ3. Он может усиливать эффекты препаратов, обладающих таким же действием, в т.ч. инотропных препаратов милринона, амринона, эноксимона, олпринона и цилостазола.
В дозах, рекомендуемых для лечения эссенциальной тромбоцитемии, анагрелид теоретически может усиливать эффекты других препаратов, угнетающих или изменяющих функции тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты.
Исследование клинического взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что многократный прием анагрелида в дозе 1 мг 1 раз/сут вместе с ацетилсалициловой кислотой 75 мг 1 раз/сут может усиливать вызываемое этими препаратами торможение агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только ацетилсалициловой кислоты. Поэтому из-за отсутствия соответствующих данных для больных эссенциальной тромбоцитемией, перед началом совместного применения этих препаратов следует оценить возможный риск, особенно для больных с высоким риском развития кровотечений.
У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройство функции кишечника и может нарушать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.
Прием пищи замедляет всасывание анагрелида, но не оказывает существенного влияния на его системное воздействие.
Условия хранения:
В защищённом от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности: 3 года
Не применять после даты истечения срока годности, указанной на упаковке.
