Приведённая ниже информация по применению данного препарата представлена исключительно в ознакомительных целях и предназначена для специалистов. Для получения более полной информации необходимо обращаться к аннотации производителя, находящейся в упаковке. Перед началом применения любого препарата рекомендована консультация врача.

Торговое название препарата: Адваграф (Advagraf)

Международное непатентованное наименование: Такролимус (Tacrolimus)

Лекарственная форма: Капсулы пролонгированного действия

Действующее вещество: Такролимус (Tacrolimus)

Фармакотерапевтическая группа: Иммунодепрессивное средство

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин -2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика

Абсорбция

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Адваграф, капсулы пролонгированного действия – лекарственная форма, обеспечивающая продолжительную абсорбцию такролимуса в желудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения Сmax составляет около 2 часов. Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов 6-43%). Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет в среднем 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме Адваграфа отмечается высокая корреляция между AUC и минимальными (C0) концентрациями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (С0) концентраций такролимуса в крови позволяет судить о системной экспозиции препарата.

Распределение и элиминация

Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами.

Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ≈ 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98,8%) находится в связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1 300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.

Такролимус – вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, – 2,25 л/час. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний период полувыведения в цельной крови составляет примерно 43 часа.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома P450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После внутривенного и перорального введения 14С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Примерно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался: основным путем элиминации была желчь.

Показания к применению:

Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Противопоказания:

- Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или какому-либо из вспомогательных веществ.

- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо- галактозная мальабсорбция.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Метаболические взаимодействия

После перорального приема такролимус подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4. Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови. Поэтому для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать дозу Адваграфа.

Ингибиторы метаболизма

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты:

противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение доз Адваграфа. Фармакокинетические исследования показали, что повышение уровня такролимуса в крови является, прежде всего, следствием повышения пероральной биодоступности препарата, вызванного ингибированием кишечного метаболизма такролимуса. Подавление печеночного метаболизма такролимуса играет второстепенную роль.

Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.

Также рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови. Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

Индукторы метаболизма

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться увеличение доз Адваграфа.

Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.

Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус ингибирует CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся в системе CYP3A4. Период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.

Такролимус повышает уровень фенитоина в крови.

Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.

Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличивать период полувыведения фенобарбитала и антипирина.

Другие потенциальные взаимодействия, увеличивающие системную экспозицию такролимуса

Прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд). Циметидин. Гидроокись магния и алюминия.

Другие потенциально неблагоприятные лекарственные взаимодействия

Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, котримоксазол, нестероидные противовоспалительные средства, ганцикловир, ацикловир) может способствовать усилению этих эффектов.

В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Так как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Связывание с белками

Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства).

Несовместимость

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул Адваграфа, не должны содержать ПВХ.

Способ применения и дозы:

Капсулы пролонгированного действия Адваграф принимают внутрь сразу после извлечения из блистера, целиком, запивая жидкостью (предпочтительно водой). Суточную дозу рекомендуется принимать за 1 раз, в утреннее время, натощак – за 1 ч до еды или через 2-3 ч после приема пищи (для достижения максимальной абсорбции такролимуса). Пропущенная доза принимается как можно быстрее, желательно в тот же день, принимать двойную дозу на следующее утро не следует. Необходимо предупредить больных о наличии в упаковке пакетика с силикагелем для влагопоглощения, который не предназначен для употребления. Продолжительность приема Адваграфа не ограничена, поскольку состояние иммуносупрессии для профилактики отторжения трансплантата нужно поддерживать постоянно.

Рекомендованный режим дозирования (1 раз в сутки, по утрам):

- Профилактика отторжения трансплантированной почки: начальная суточная доза 0,2-0,3 мг/кг; прием препарата необходимо начать в течение 24 ч после трансплантации;

- Профилактика отторжения трансплантированной печени: начальная суточная доза 0,1-0,2 мг/кг; прием препарата необходимо начать через 12-18 ч после трансплантации;

- Трансплантация почки или печени: переход на Адваграф с других иммунодепрессантов следует начинать с доз, рекомендованных для профилактики отторжения трансплантированной почки или печени;

- Трансплантация сердца: переход на Адваграф с других иммунодепрессантов следует начинать с дозы 0,15 мг/кг;

- Трансплантация других органов: отсутствует клинический опыт применения Адваграфа в терапии пациентов после пересадки поджелудочной железы, легкого, кишечника, но в составе препарата Програф такролимус используется после трансплантации легкого в начальной пероральной дозе 0,1-0,15 мг/кг, поджелудочной железы – 0,2 мг/кг, кишечника – 0,3 мг/кг.

Для купирования отторжения трансплантата рекомендуется повышение дозы такролимуса, краткие курсы терапии антителами (моно-/поликлональными), усиление терапии глюкокортикостероидами; в случае возникновения признаков токсичности такролимуса (выраженные нежелательные побочные эффекты) может потребоваться снижение дозы Адваграфа. С течением времени после трансплантации печени или почки дозы препарата обычно снижают, возможен также переход на монотерапию с отменой сопутствующих иммунодепрессантов. С улучшением состояния пациента может изменяться фармакокинетика такролимуса, что требует дополнительной корректировки доз. При выборе доз препарата необходимо учитывать клиническую оценку индивидуальной переносимости препарата и вероятности отторжения трансплантата, а также данные мониторинга концентрации в крови такролимуса. В большинстве случаев, по данным клинических исследований, терапия успешна, если этот показатель ≥ 20 нг/мл.

Терапевтические концентрации в крови такролимуса на начальном этапе:

- Почки или сердце (после трансплантации) – 10-20 нг/мл;

- Печень (после трансплантации) – 5-20 нг/мл;

- Печень, почки или сердце (в процессе поддерживающей иммуносупрессивной терапии) – 5-15 нг/мл.

Корректировка доз для достижения равных минимальных концентраций такролимуса у отдельных категорий пациентов:

- Раса – темнокожим пациентам могут потребоваться более высокие дозы, чем пациентам европеоидной расы;

- Пол – отсутствуют сведения о необходимости разных доз мужчинам и женщинам;

- Пожилой возраст – отсутствуют сведения о необходимости особых доз.

Требуется тщательный контроль при терапии Адваграфом со стороны медицинского персонала соответствующей квалификации и наличие необходимого оборудования. Препарат может быть назначен только врачом, имеющим опыт проведения иммуносупрессивной терапии у больных с трансплантированными органами. В случае появления клинических признаков отторжения должен быть рассмотрен вопрос о необходимости коррекции дозирования иммуносупрессивной терапии.

Особые указания:

Без осуществления надлежащего контроля перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (в т.ч. на капсулы пролонгированного действия с обычных капсул) небезопасен. Следствием этого может быть отторжение трансплантата или повышение частоты побочных эффектов (включая гипо- или гипериммуносупрессию) из-за клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Изменение режима дозирования либо лекарственной формы осуществляется только под контролем врача-трансплантолога. После перевода проводится тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректируется доза препарата для поддержания системной экспозиции вещества на адекватном уровне.

Первое время после трансплантации требуется проводить регулярный мониторинг следующих параметров: ЭКГ, артериальное давление, неврологический статус, состояние зрения, концентрация электролитов (особенно калия), концентрация глюкозы натощак, показатели функции почек и печени, гематологические показатели, коагулограмма, наличие в плазме белков. В случае клинически значимых изменений рекомендуется провести коррекцию иммуносупрессивной терапии.

При диарее возможно значительное изменение концентрации такролимуса в крови, поэтому при учащенной дефекации следует тщательно контролировать данный показатель.

Поскольку в чернилах для маркировки капсул Адваграфа содержится соевый лецитин, пациентам с гиперчувствительностью к сое или арахису важно сопоставить риск аллергии с пользой от применения такролимуса.

Такролимус, особенно в сочетании с этанолом, способен вызывать неврологические и зрительные расстройства, что следует учитывать при выполнении видов работ, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побочные действия:

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных реакций иммунодепрессантов точно установить сложно.

Наиболее частые нежелательные реакции (отмечаются у >10% пациентов): тремор, почечная недостаточность, гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, гипертония и бессонница.

Многие из нежелательных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Нежелательные реакции, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывания частоты выявления: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (для установления частоты которых данных недостаточно). Внутри каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывания серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания

На фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносуирессивной терапии, включая терапию препаратом Адваграф.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в т.ч. вирус Эпштейна-Барр - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в анализе эритроцитов, лейкоцитоз; нечасто - коагулопатии, панцитопения, нейтропения, отклонения в показателях коагулограммы; редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия; частота неизвестна - парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия

Нарушения со стороны иммунной системы: у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Нарушения со стороны эндокринной системы: редко - гирсутизм

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - сахарный диабет, гипергликемия, гиперкалиемия; часто - анорексия, метаболический ацидоз, электролитные нарушения, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гнпертриглицеридемия, гипофосфатемия; нечасто - обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - спутанность сознания и дезориентация, депрессия, тревожность, галлюцинации, психические расстройства, подавленное настроение, аффективные расстройства, ночные кошмары; нечасто - психотические расстройства.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, тремор; часто - расстройства нервной системы, судороги, нарушения сознания, периферические нейропатии, головокружение, парестезии и дизестезии, нарушение письма; нечасто - энцефалопатия, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, кома, нарушения речи и артикуляции, паралич и парез, амнезия; редко - повышение мышечного тонуса; очень редко - миастения.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения, нечеткость зрения, фотофобия; нечасто - катаракта; редко - слепота.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - шум (звон) в ушах; нечасто - снижение слуха; редко - нейросенсорная глухота; очень редко - нарушения слуха.

Нарушения со стороны сердца: часто - ишемические коронарные расстройства, тахикардия; нечасто - сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, суправентрикулярные аритмии, кардиомиопатии, патологические изменения на ЭКГ, гипертрофия желудочков, учащенное сердцебиение, нарушения частоты сердечных сокращений и пульса; редко - перикардиальный выпот; очень редко - удлинение интервала QT на ЭКГ, желудочковая тахисистолическая аритмия типа "пируэт", патологические изменения на эхокардиограмме.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия; часто - тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистая гипотензия, кровотечение, нарушение периферического кровообращения; нечасто - тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа, ринит; нечасто - дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота; часто - симптомы нарушений со стороны ЖКТ, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и прободения, асцит, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, запор, диспепсия, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул; нечасто - острый и хронический панкреатит, перитонит, повышение активности амилазы в крови, паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко - панкреатические псевдокисты, субилеус.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - патологические изменения функциональных печеночных тестов; часто - нарушения со стороны желчных путей, поражение клеток печени и гепатит, холестаз и желтуха; редко - облитерирующий эндофлебит печеночных вен, тромбоз печеночной артерии; очень редко - печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто - дерматит, фотосенсибилизация; редко - токсический эпидермальпый некролиз (синдром Лайелла); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в спине, мышечные судороги, боль в конечностях нечасто: суставные расстройства.

Нарушения со стороны почек и мочепыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, острый канальцевый некроз, поражение мочевыводнщих путей, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - гемолитический уремический синдром, анурия; очень редко - нефропатия, геморрагический цистит

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астения, отеки, нарушения восприятия температуры тела, повышение активности ЩФ в крови, увеличение массы тела; нечасто - снижение массы тела, гриппоподобный синдром, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, чувство тревоги, плохое самочувствие, полиорганная недостаточность, ощущение сдавливания в груди, нарушения восприятия температуры окружающей среды; редко - потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения, жажда; очень редко - увеличение массы жировой ткани.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - первичная дисфункция трансплантата.

Были отмечены ошибки в назначении и выдаче препаратов такролимуса, включая случайную, необоснованную или бесконтрольную замену одной лекарственной формы такролимуса на другую, а также зарегистрированы связанные с ними случаи отторжения трансплантата (по имеющимся данным частота не может быть оценена).

Передозировка:

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.

В настоящее время антидотов к такролимусу не существует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случаях пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры предпринять вскоре после приема препарата.

Срок годности: 3 года. 1 год после вскрытия алюминиевого пакета.

Условия отпуска из аптек: По рецепту.

Производитель: Астеллас Ирланд Ко. Лтд. (Ирландия) (4606556000516, 4606556000523, 4606556001056, 4606556000530)