Приведённая выше информация по применению данного препарата представлена исключительно в ознакомительных целях и предназначена для специалистов. Для получения более полной информации необходимо обращаться к аннотации производителя, находящейся в упаковке. Перед началом применения любого препарата рекомендована консультация врача.

Торговое название препарата: Адуцил

Международное непатентованное наименование: Цилостазол (Cilostazol)

Лекарственная форма: Таблетки

Действующее вещество: Цилостазол (Cilostazol)

Фармакотерапевтическая группа: Антиагрегантное средство.

Фармакологические свойства:

Фармакокинетика

У пациентов с окклюзионными заболеваниями периферических артерий при регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки равновесная концентрация препарата в крови достигается через 4 дня.

Максимальная концентрация (Cmax) цилостазола и его основных метаболитов возрастает менее, чем пропорционально увеличению дозы. При этом величина площади под кривой «концентрация-время» (AUC) цилостазола и его основных метаболитов возрастает примерно пропорционально увеличению дозы.

Наблюдаемый период полувыведения цилостазола составляет 10.5 часов. Два основных метаболита, дегидроцилостазол и 4’-транс-гидроксицилостазол, имеют похожие наблюдаемые периоды полувыведения.

Концентрации в плазме дегидроцилостазола и 4’-транс-гидроксицилостазола (оцененная на основании AUC) составляют, соответственно, ~41% и ~12% от концентрации неизмененного цилостазола. Цилостазол на 95-98% связывается с белками крови, в основном с альбумином. Дегидроцилостазол и 4’-транс-гидроксицилостазол связываются с белками, соответственно, на 97.4% и

66%.

Цилостазол элиминируется из организма преимущественно посредством метаболизма в печени, с последующим выведением метаболитов с мочой. Цилостазол метаболизируется, в основном, под действием изофермента CYP3А4, в меньшей степени — изоферментом CYP2С19, и в еще меньшей степени — изоферментом CYP1A2. Цилостазол не является индуктором печеночных микросомальных ферментов перекисного окисления.

Цилостазол выводится из организма преимущественно с мочой (74%), оставшийся препарат выводится с калом. В моче неизмененный цилостазол практически не определяется. Менее 2% принятой дозы препарата выводится с мочой в форме дегидроцилостазола. Примерно 30% принятой дозы выводится с мочой в форме 4’-транс-гидроксицилостазола. Оставшийся препарат выводится в форме разнообразных метаболитов, каждый из которых составляет не более 5% от принятой дозы.

В исследованиях in vivo установлено, что возраст и пол не оказывают существенного влияния на фармакокинетику цилостазола.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Установлено, что у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола на 27% выше, а показатели Cmax и AUC неизмененного цилостазола - соответственно, на 29% и 39% ниже, чем у лиц с нормальной почечной функцией. Показатели Cmax и AUC дегидроцилостазола у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, соответственно, на 41% и 47% ниже, чем пациентов с нормальной функцией почек. При этом показатели Cmax и AUC 4’-транс-гидроксицилостазола (основной экскретируемый с мочой метаболит) у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью увеличиваются, соответственно, на 173% и 209%, по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. Применение цилостазола противопоказано у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

≤ 25 мл/мин).

Печеночная недостаточность

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, пик концентрации в плазме и AUC увеличивались на 25% и 10%, соответственно, по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью, пик концентрации в плазме и AUC увеличивались на 50% и 16%, соответственно, по сравнению со здоровыми людьми. Данные о применении цилостазола у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Поскольку цилостазол в значительной степени метаболизируется печеночными ферментами микросомального окисления, применение противопоказано у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Фармакодинамика

Основным механизмом фармакологического действия цилостазола является ингибирование фосфодиэстеразы 3 типа и, следовательно, повышение внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в различных органах и тканях.

В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что цилостазол обладает вазодилатирующим действием.

В экспериментальных и клинических исследованиях в условиях in vivo и ex vivo установлено, что цилостазол увеличивает содержание цАМФ в тромбоцитах и вызывает обратимое антиагрегантное действие. Кроме того, цилостазол блокирует высвобождение тромбоцитами человека тромбоцитарного ростового фактора и тромбоцитарного фактора 4 (PF-4).

Дополнительными, потенциально полезными эффектами цилостазола, обнаруженными при исследовании, были снижение сывороточного уровня триглицеридов и повышение концентрации холестерина в составе липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Цилостазол обладает положительным инотропным действием. Эффективность цилостазола у пациентов с перемежающей хромотой была подтверждена в клинических исследованиях. Установлено, что терапия цилостазолом в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 24 недель примерно вдвое увеличивает максимальное проходимое расстояние. Эффективность препарата у пациентов с сахарным диабетом оказалась ниже, чем у лиц без нарушения углеводного обмена. В клиническом исследовании было установлено, что цилостазол не увеличивает смертность пациентов с перемежающей хромотой.

Показания к применению:

- для увеличения максимального проходимого расстояния и расстояния,

проходимого без болей, у пациентов с перемежающейся хромотой, у

которых отсутствуют боли в состоянии покоя и нет признаков некроза

периферических тканей (заболевания периферических артерий II стадии

по классификации Фонтейна)

- в качестве терапии второго ряда у пациентов с перемежающейся

хромотой, у которых изменения образа жизни (включающие прекращение

курения и, проводимые под контролем программы физической

реабилитации) и другие вмешательства оказались недостаточными для

облегчения симптомов перемежающей хромоты

Противопоказания:

- повышенная чувствительность к цилостазолу или любому другому

компоненту препарата

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 25 мл/мин)

- умеренная или тяжелая печеночная недостаточность

- предрасположенность к кровотечениям (например, язвенная болезнь

желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно

(в течение последних 6 месяцев) перенесенный геморрагический инсульт,

пролиферативная диабетическая ретинопатия, плохо контролируемая

артериальная гипертензия)

- хроническая сердечная недостаточность

- наличие в анамнезе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков

или политопной желудочковой экстрасистолии (вне зависимости от

наличия или отсутствия адекватной антиаритмической терапии)

- удлиненный интервал QT

- наличие в анамнезе тяжелой тахиаритмии

- нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда (в течение последних

6 месяцев), инвазивное вмешательство на коронарных артериях (в

течение последних 6 месяцев)

- одновременный прием двух или более дополнительных антиагрегантных

или антикоагулянтных лекарственных средств (например,

ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела, гепарина, варфарина,

аценокумарола, дабигатрана, ривароксабана или апиксабана)

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет

С осторожностью

- пациентам с умеренной печеночной недостаточностью

- пациентам с хронической ишемической болезнью сердца (в частности,

при стабильной стенокардии напряжения

- пациентам с предсердной или желудочковой экстрасистолией,

фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий

- пациентам с сахарным диабетом (повышенный риск внутриглазных

кровоизлияний)

- пациентам, принимающим мощные блокаторы CYP3A4 или CYP2C19

В таких случаях необходимо уменьшить дозу цилостазола до 50 мг дважды в сутки

- пациентам, получающим лекарственные препараты, снижающие

артериальное давление

- пациентам, получающим лекарственные препараты, снижающие

свертываемость крови

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Ацетилсалициловая кислота

Краткосрочное (в течение ≤ 4 дней) одновременное применение цилостазола и ацетилсалициловой кислоты приводит к увеличению блокирования на 23-25% АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой.

Клопидогрел и другие антиагрегантные лекарственные средства

В исследовании у здоровых одновременное применение цилостазола с клопидогрелом не оказывало никакого влияния на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). При применении клопидогрела, как в виде монотерапии, так и в сочетании с цилостазолом, у здоровых увеличивалось время кровотечения. Прием цилостазола не приводил к дополнительному значимому удлинению времени кровотечения. Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым препаратом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов. Рекомендуется регулярно контролировать время кровотечения. Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства.

Пероральные антикоагулянты

В клиническом исследовании однократный прием цилостазола не ингибировал метаболизм варфарина и не оказывал влияния на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым антикоагулянтным препаратом. Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства.

Ингибиторы изоферментов цитохрома Р-450

В печени цилостазол, в основном, метаболизируется под воздействием ферментов цитохрома Р-450, преимущественно CYP3А4 и CYP2С19 и, в меньшей степени, CYP1A2. Считается, что дегидроцилостазол, в 4-7 раз превосходящий цилостазол по способности ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном при участии CYP3А4. 4`-транс-гидроксицилостазол, обладающий в пять раз менее выраженной способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном под действием CYP2С19. Соответственно, препараты, ингибирующие CYP3А4 (например, некоторые макролиды [эритромицин, кларитромицин], азольные противогрибковые препараты [кетоконазол, итраконазол], ингибиторы протеаз) и CYP2С19 (например, ингибиторы протонной помпы [омепразол, эзомепразол]) увеличивают общую фармакологическую активность цилостазола и могут способствовать усилению его нежелательных эффектов. Соответственно, пациентам, получающим мощные ингибиторы CYP3А4 или CYP2С19, рекомендуется назначать цилостазол в дозе 50 мг 2 раза в сутки.

При одновременном приеме цилостазола с эритромицином (мощный ингибитор CYP3А4) показатели AUC цилостазола, дегидроцилостазола и 4`-транс-гидроксицилостазола увеличиваются, соответственно, на 72%, 6% и 119%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с эритромицином увеличивается на 34%.

При одновременном приеме цилостазола с кетоконазолом (мощный ингибитор CYP3А4) показатель AUC цилостазола увеличивается на 117%, показатель AUC дегидроцилостазола уменьшается на 15%, показатель AUC 4`-транс-гидроксицилостазола увеличивается на 87%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с кетоконазолом увеличивается на 34%.

При одновременном приеме цилостазола с дилтиаземом (слабый ингибитор CYP3А4) показатели AUC цилостазола, дегидроцилостазола и 4`-транс-гидроксицилостазола увеличиваются, соответственно, на 44%, 4% и 43%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с дилтиаземом увеличивается на 19%. Коррекция дозы цилостазола при одновременном применении с дилтиаземом не требуется.

При однократном приеме 100 мг цилостазола одновременно с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3А4) существенного изменения фармакокинетических показателей цилостазола не отмечалось. Коррекция дозы цилостазола не требуется. Тем не менее, прием грейпфрутового сока в большем количестве может оказывать влияние на фармакокинетику цилостазола.

При одновременном приеме цилостазола с омепразолом (мощный ингибитор CYP2С19) показатели AUC цилостазола и дегидроцилостазола увеличиваются, соответственно, на 22% и 68%, при этом показатель AUC 4`-транс-гидроксицилостазола уменьшается на 36%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с омепразолом увеличивается на 47%. Рекомендуется уменьшение дозы цилостазола до

50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с омепразолом.

Субстраты изоферментов цитохрома Р-450

Цилостазол увеличивает показатели AUC ловастатина (субстрат CYP3A4) и его бета-гидроксильного метаболита на 70%. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с субстратами CYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон (такими, как цизаприд, галофантрин, пимозид, алкалоиды спорыньи).

Также рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), метаболизирующими при участии CYP3A4 (симвастатин, аторвастатин и ловастатин).

Индукторы изоферментов цитохрома Р-450

Воздействие препаратов, увеличивающих активность CYP3A4 и CYP2C19 (таких, как карбамазепин, фенитоин, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного), на фармакокинетику циластазола не изучалось. При одновременном приеме теоретически возможно снижение антиагрегантного эффекта цилостазола, поэтому необходимо регулярно контролировать время кровотечения. В клинических исследованиях установлено, что курение (фактор, усиливающий активность CYP1A2) уменьшает концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.

Прочие лекарственные средства

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любыми препаратами, снижающими артериальное давление, поскольку возможен аддитивный гипотензивный эффект с развитием рефлекторной тахикардии.

Способ применения и дозы:

Рекомендуемая дозировка цилостазола составляет 100 мг два раза в сутки.

Следует принимать цилостазол за 30 минут до приема пищи. При приеме цилостазола во время еды отмечается увеличение максимальной концентрации препарата (Cmax) в плазме крови, что может ассоциироваться с повышением количества нежелательных явлений.

Терапию цилостазолом следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения перемежающей хромоты.

Врач должен повторно оценить состояние пациента через 3 месяца лечения. Если терапия цилостазолом не оказывает адекватного действия, или не наблюдается уменьшения выраженности симптомов перемежающей хромоты, следует отменить цилостазол и рассмотреть другие способы лечения.

Пациенты, получающие лечение цилостазолом, должны продолжать выполнять рекомендации по изменению образа жизни (отказ от курения, физические упражнения) и медикаментозную терапию (прием гиполипидемических и антиагрегантных лекарственных средств), направленные на уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений. Цилостазол не является заменой указанного лечения.

Применение цилостазола в особых группах пациентов

Пожилой возраст

Отсутствуют специальные требования к изменению дозировки цилостазола у пожилых пациентов.

Почечная недостаточность

У пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/мин изменение дозировки не требуется. Цилостазол противопоказан к применению у пациентов с клиренсом креатинина < 25 мл/мин.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой печеночной недостаточностью изменение дозировки не требуется. Отсутствуют данные по применению цилостазола у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Так как цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами микросомального окисления печени, применение препарата противопоказано у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 или CYP2C19

У пациентов, получающих препараты, которые оказывают сильное блокирующее действие на CYP3A4 (например, некоторые макролиды), или препараты, которые оказывают сильное блокирующее действие на CYP2C19 (например, омепразол) следует уменьшить дозу цилостазола до 50 мг два раза в сутки.

Особые указания:

Перед началом терапии цилостазолом следует оценить возможность назначения других способов лечения, таких как хирургическая реваскуляризация или консервативная терапия.

За счет механизма фармакологического действия цилостазол может вызвать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и/или артериальную гипотензию. При приеме цилостазола частота сердечных сокращений может увеличиваться на 5-7 ударов в минуту. У пациентов из группы риска (например, у пациентов со стабильной стенокардией) учащение частоты сердечных сокращений может спровоцировать приступ стенокардии. Необходимо тщательно следить за состоянием таких пациентов.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении цилостазола пациентам с предсердной или желудочковой экстрасистолией, а также пациентам с фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий.

Необходимо предупреждать пациентов о необходимости сообщать о любом случае кровотечения или появления «синяка» (подкожной гематомы) при небольшом ушибе. В случае развития кровоизлияния в сетчатке глаза прием цилостазола необходимо прекратить.

Поскольку цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов, повышается риск кровотечения при хирургических вмешательствах (включая малые инвазивные процедуры, такие, как удаление зуба).

При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) цилостазол следует отменить за 5 дней до операции.

Сообщалось о редких или очень редких случаях гематологических нарушений, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению или апластическую анемию. В большинстве случаев эти нарушения проходили после прекращения приема цилостазола. Однако в нескольких случаях панцитопения и апластическая анемия привели к летальному исходу.

Пациента следует предупредить о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, которые могут быть ранними проявлениями гематологических осложнений, таких, как высокая лихорадка (пирексия) и ангина. Следует сделать развернутый анализ крови при подозрении на инфекцию или при появлении клинических симптомов гематологических осложнений. Следует немедленно прекратить прием цилостазола в случае появления клинических симптомов или лабораторных признаков гематологических осложнений.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с лекарственными препаратами, снижающими артериальное давление (возможность аддитивного гипотензивного действия с развитием рефлекторной тахикардии), а также уменьшающими свертываемость крови или ингибирующими агрегацию тромбоцитов.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность данного препарата для пациентов детского возраста не установлены.

Беременность

Данные о применении цилостазола у беременных отсутствуют.

В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что цилостазол обладает репродуктивной токсичностью. Применение цилостазола во время беременности противопоказано.

Лактация

В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что цилостазол проникает в молоко. Неизвестно, проникает ли цилостазол

в грудное молоко у человека. В связи с возможным неблагоприятным воздействием на новорожденного, применение цилостазола в период грудного вскармливания противопоказано.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Цилостазол может вызывать головокружение. Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами в период лечения.

Побочные действия:

В клинических исследованиях наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были головная боль (30%), диарея (15%), и нарушение стула (15%). Эти побочные эффекты обычно отличались незначительной или умеренной интенсивностью, и иногда их выраженность уменьшалась при снижении дозы препарата.

Другие побочные эффекты, зарегистрированные в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препаратов цилостазола, приведены ниже.

Нежелательные реакции по частоте возникновения были классифицированы следующим образом:

Очень часто: (≥1/10)

Часто: (от ≥1/100 до <1/10)

Нечасто: (от ≥1/1,000 до <1/100)

Редко: (от ≥1/10,000 до <1/1,000)

Очень редко: (<1/10,000)

Частота неизвестна: (невозможно определить на основании имеющихся данных)

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при постмаркетинговом применении препаратов цилостазола, классифицируются, как побочные эффекты с неизвестной частотой (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных).

Очень часто

- головная боль

- диарея, нарушения стула

Часто

- экхимоз

- отеки (периферические отеки, отек лица), анорексия

- головокружение

- сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковые

экстрасистолы

- глазные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения,

- ринит, фарингит

- сыпь, зуд

- боль в груди, астения

- тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе

Нечасто

- анемия

- аллергические реакции

- гипергликемия, сахарный диабет

- беспокойство, бессонница, нарушение сна (необычные сновидения)

- инфаркт миокарда, фибрилляция предсердия, хроническая сердечная

недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая

тахикардия, синкопальное состояние

- приливы жара, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия,

внутричерепное кровоизлияние, легочное кровотечение,

внутримышечные гематомы, кровотечение из дыхательных путей,

подкожное кровоизлияние

- одышка (диспноэ), пневмония, кашель

- гастрит

- экзема, кожные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона, токсический

эпидермальный некролиз, крапивница

- миалгия

- озноб, недомогание

Редко

- увеличения времени кровотечения, тромбоцитоз

- почечная недостаточность, нарушение функции почек

С неизвестной частотой

- склонность к кровотечениям, тромбоцитопения, гранулоцитопения,

агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия

- парез, гипестезия

- конъюнктивит

- звон в ушах

- интерстициальная пневмония

- гепатит, отклонение показателей функции печени от нормальных

значений, желтуха

- гематурия, поллакиурия

- гипертермия, боль

- повышение содержания мочевой кислоты в крови, повышение

содержания мочевины в крови, повышение содержания креатинина

в крови

Передозировка:

Симптомы: сильная головная боль, диарея, тахикардия и, возможно, нарушения сердечного ритма.

Лечение: симптоматическая терапия

Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: 4 года.

Условия отпуска из аптек: По рецепту.

Производитель: Пабяницкий фармацевтический завод Польфа АО, Польша (4260205870105, 4260205870099)

Владелец РУ: СЭМ Фармасьютикалс Лимитед (Кипр)