Торговое название препарата: Зонегран (Zonegran)
Международное непатентованное название: Зонисамид
Лекарственная форма: капсулы
Действующее вещество: Зонисамид
Фармакотерапевтическая группа: Противоэпилептические препараты
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика.
Зонисамид является производным бензисоксазола, является противоэпилептическим средством, слабо угнетающим карбоангидразу in vitro. Химически его структура отличается от других противоэпилептических средств.
Противосудорожная активность зонисамида была проверена на различных моделях в некоторых группах с индуцированными или врожденными припадками и зонисамид, по-видимому, действует в этих моделях как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует максимальным электросудорожным припадкам и ограничивает развитие судорог, включая распространение судорог от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид, однако, обладает избирательностью при воздействии на приступы, возникающие в коре головного мозга.
Механизм действия зонисамида полностью не раскрыт, но, вероятно, он блокирует потенциалочувствительные натриевые и кальциевые каналы, понижая, тем самым, степень синхронизированного нейронного возбуждения, блокируя развитие приступов и предотвращая дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также снижает активность нейронов посредством гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).
Фармакокинетика.
Абсорбция. Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, причем максимальная концентрация зонисамида в плазме достигается в течение 2-5 часов после приема. Степень начального метаболизма незначительная. Абсолютная биодоступность оценивается на уровне порядка 100%. Биодоступность при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя пища может замедлять достижение пиковой концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови.
Значения AUC (площадь под кривой) и максимальная концентрация зонисамида увеличиваются почти линейно после однократной дозы в диапазоне доз 100-800 мг и после многократных доз в диапазоне 100-400 мг один раз в день.
Стабильное состояние достигается в течение 13 дней. Предельное связывание зонисамида с эритроцитами может влиять на достижение уровня стабильного состояния.
Распределение.
Зонисамид связывается с белками плазмы на 40-50%, согласно результатам исследований in vitro, присутствие различных анти-эпилептических препаратов (таких как, фенитоин, фенобарбитон, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывает влияния на связывание с белками плазмы. Кажущийся объем распределения у взрослых около 1,1-1,7 л/кг, указывающий на то, что зонисамид в значительной степени распределяется в тканях. Соотношение эритроциты/плазма крови составляет около 15 при низких концентрациях и около 3 при высоких концентрациях.
Метаболизм.
Зонисамид метаболизируется главным образом посредством восстановительного расщепления бензизоксазолового кольца исходного вещества цитохромом CYP3A4 до формы 2-(сульфамоилацетил)-фенола (SMAP), а также за счет N-ацетилирования.
Исходное вещество и SMAP могут быть дополнительно глюкоронизированы. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид индуцирует собственный метаболизм отсутствуют.
Выведение.
Наблюдаемое выведение зонисамида в стационарном состоянии после приема внутрь около 0,70 л/ч и конечный период полувыведения около 60 часов, при отсутствии индукторов цитохрома CYP3A4. Период полувыведения не зависит ни от дозы, ни от повторного приема. Колебания концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови в интервале дозировки незначительны (<30%). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводится главным образом через почки. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низок (около 3,5 мл/мин); около 15-30% принятой дозы выводится в неизмененном виде.
Пожилые люди. Нет клинически значимых различий в фармакокинетике молодых (от 21 до 40 лет) и пожилых (от 65 до 75 лет) пациентов.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью (не имеющих эпилептического статуса) почечный клиренс однократных доз зонисамида положительно коррелирует с клиренсом креатинина. Площадь под кривой AUC зонисамида в плазме крови была повышена на 35% у пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин.
Печеночная недостаточность. Исследования по пациентам с печеночной недостаточностью не проводились.
Фармакокинетические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
Подростки (12-18 лет). Ограниченные данные показывают, что фармакокинетика у подростков с суточной дозировкой, установившейся на 1, 7 или 12 мг/кг, в разделенных дозах, совпадает с фармакокинетикой, наблюдавшейся у пациентов, после поправки на вес тела.
Другие характеристики. Для Зонеграна точно не определена зависимость «доза-концентрация-ответ». При сравнении одинаковых доз у пациентов с большей общей массой тела наблюдаются более низкие равновесные концентрации препарата в сыворотке крови, но этот эффект проявляется довольно умеренно. У пациентов с эпилепсией возраст (≥12 лет) и пол (после поправки на массу тела) не оказывают видимого влияния на экспозицию зонисамида на протяжении введения доз препарата для достижения равновесного состояния.
Показания:
монотерапия у пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией;
в составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.
Противопоказания:
гиперчувствительность к активному веществу, какому-либо из вспомогательных веществ или к сульфонамидам;
пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (данных по безопасности и эффективности препарата для данной категории пациентов недостаточно);
беременность и период грудного вскармливания (данных по безопасности препарата для данной категории пациентов недостаточно;
детский возраст до 6 лет (данных по безопасности и эффективности препарата для данной категории пациентов недостаточно).
одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид.
С осторожностью
пациенты пожилого возраста (необходимо проявлять осторожность при назначении препарата из-за ограниченности имеющегося опыта;
пациенты с почечной недостаточностью (вследствие ограниченного клинического опыта, может потребоваться более медленный подбор дозы препарата;
пациенты с высоким риском развития нефролитиаза;
пациенты с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (вследствие ограниченного клинического опыта, может потребоваться более медленный подбор дозы препарата);
одновременное применение у взрослых с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид (недостаточно данных, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие);
одновременное применение у взрослых с пирогенными ЛС, включая ингибиторы карбоангидразы и ЛС с антихолинергическим действием;
начало лечения, его отмена или изменение дозы зонисамида при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина (например, дигоксин, хинидин);
пациенты с массой тела <20 кг (клинический опыт применения ограничен).
Способ применения и дозы:
Внутрь, запивая водой, вне зависимости от приема пищи.
Взрослые пациенты
Зонегран может назначаться взрослым в виде монотерапии, и в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта.
Отмену препарата производят постепенно путем снижения дозы на 100 мг в неделю при одновременной коррекции дозы других совместно принимаемых противоэпилептических препаратов (при необходимости).
Подростки и дети с 6 лет: Зонегран может назначаться детям с 6 лет в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта. Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте младше 6 лет или у детей с массой тела менее 20 кг не установлены. В клинических исследованиях получены ограниченные данные у пациентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим, у детей в возрасте 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг при лечении следует соблюдать осторожность. Отмену Зонеграна производят постепенно путем снижения дозы на 2 мг/кг в неделю.
Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата из-за ограниченности имеющегося опыта. Следует учитывать профиль безопасности препарата.
Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью вследствие ограниченного клинического опыта — может потребоваться более медленный подбор дозы Зонеграна. Так как зонисамид и его метаболиты выводятся почками, его следует отменить у пациентов, у которых развилась острая почечная недостаточность, или наблюдается клинически значимая гиперкреатининемия.
У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален клиренсу креатинина (КК). AUC зонисамида повышена на 35 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 20 мл/мин)
Применение Зонеграна у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести — может потребоваться более медленный подбор дозы препарата.
Побочные действия:
Опыт применения Зонеграна включает клинические исследования более чем на 1200 пациентов, 400 из которых получали препарат на протяжении не менее 1 года, а также широкое пост маркетинговое применение (в Японии с 1989 г, в США с 2000 г.).
Зонисамид содержит сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанных с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в том числе апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу. Наиболее частыми нежелательными реакциями в контролируемых исследованиях комплексной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения в группе пациентов, получавших зонисамид, были снижение уровня бикарбонатов, потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мЭкв/л и более 5 мЭкв/л) составляла 3,8 %. Частота значительного снижения массы тела на 20% и более составляла 0,7 %.
Частота возникновения определялась как: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 < 1/10), нечасто (> 1/1000 < 1/100) и очень редко (< 1/10000).
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — пневмония, урогенитальные инфекции.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — экхимоз; очень редко —
агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности; очень редко — синдром гиперчувствительности к препарату, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.
Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — анорексия, нечасто — гипокалиемия; очень редко — метаболический ацидоз, тубулярный почечный ацидоз.
Нарушения психики:
очень часто — возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия; часто — аффективная лабильность, тревожность, бессонница, психотические расстройства; нечасто — гнев, агрессивность, суицидальные мысли, суицидальные попытки; редко — галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто — атаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость; часто — брадифрения, нарушение внимания, нистагм, парестезии, нарушение речи, тремор; нечасто — судороги; редко — амнезия, кома, большие эпилептические приступы, миастенический синдром, злокачественный нейролептический синдром, эпилептический статус.
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто — диплопия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
очень редко — одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания, гиперчувствительный пневмонит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто — боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота; нечасто — рвота; очень редко — панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — холецистит, холелитиаз; очень редко — гепатоцеллюлярные повреждения.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд, алопеция; очень редко —
ангидроз, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редко — рабдомиолиз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нефролитиаз; нечасто — уролитиаз; очень редко — гидронефроз, почечная недостаточность, нарушение состава мочи.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, гриппоподобные состояния, повышение температуры тела, периферический отек.
Лабораторные и инструментальные данные: часто — снижение уровня бикарбонатов; нечасто — снижение веса; очень редко — повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины, нарушение биохимических показателей функции печени.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень редко — тепловой удар.
Описаны единичные случаи внезапной необъяснимой смерти пациентов с эпилепсией, принимавших Зонегран (SUDEP).
Побочные реакции, выявленные в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения.
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — урогенитальные инфекции, пневмония.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения, тромбоцитопения.
Нарушения обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита, нечасто — гипокалиемия.
Нарушения психики: часто — возбуждение, депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тревожность; нечасто — спутанность сознания, острый психоз, агрессивность, суицидальные мысли, галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — атаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость, брадифрения, нарушение внимания, парестезии; нечасто — нистагм, нарушение речи, тремор, судороги.
Нарушения со стороны органа зрения: часто — диплопия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — нарушение дыхания.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто — боль в животе.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — острый холецистит.
нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — зуд, экхимоз.
общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела, раздражительность.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня бикарбонатов; часто — снижение веса, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы; нечасто — нарушение анализа мочи.
Пациенты пожилого возраста
Сводный анализ данных по безопасности у 95 пациентов пожилого возраста показал относительно более высокую частоту развития периферического отека и зуда в сравнении с более молодыми пациентами. Обзор постмаркетинговых данных по переносимости терапии Зонеграном у пожилых пациентов (старше 65 лет) позволяет предположить, что у данной категории пациентов развитие синдрома Стивенса-Джонсона и реакция лекарственной гиперчувствительности выявляются чаще, чем в общей популяции.
Пациенты детского возраста
Профиль безопасности зонисамида у детей, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (в возрасте от 6 до 17 лет), соответствует профилю безопасности препарата у взрослых.
В сводном анализе данных по безопасности, полученных у 420 детей (183 в возрасте от 6 до 11 лет и 237 в возрасте от 12 до 16 лет, у которых средняя продолжительность приема препарата составляла примерно 12 месяцев), было установлено относительно более частое поступление сообщений о возникновении пневмонии, дегидратации, снижения потоотделения, нарушение биохимических показателей функции печени, среднего отита, фарингита, синусита и инфекций верхних дыхательных путей, кашля, носового кровотечения и ринита, боли в животе, рвоты, сыпи и экземы, а также лихорадки по сравнению со взрослыми пациентами (особенно у лиц младше 12 лет). С более низкой частотой поступали сообщения о возникновении амнезии, повышении уровней креатинина, лимфаденопатии и тромбоцитопении. Частота снижения массы тела на 10% и более составляла 10,7%. В некоторых случаях снижения массы тела наблюдалась задержка при переходе к следующей стадии Таннера и созревания костной ткани.
Отмечались случаи намеренной и непреднамеренной передозировки Зонеграна у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка протекала бессимптомно, особенно при немедленном промывании желудка. В других случаях, передозировка сопровождалась следующими симптомами: сонливость, тошнота, симптомы гастрита, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, нарушение функции почек, артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания. Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 ч после передозировки препаратом Зонегран и клоназепамом. У пациента с передозировкой данными препаратами развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.
Специфичного антидота для лечения передозировки Зонеграна не существует. После предполагаемой передозировки показано немедленное промывание желудка на фоне обычных мер, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Проводят поддерживающую терапию, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный период полувыведения, в связи с чем симптомы его передозировки могут иметь стойкий характер. Исследований лечения передозировки не проводилось, вместе с тем известно, что гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью и может рассматриваться в качестве средства лечения передозировки.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Цитохромные ферменты Р450
Исследования в лабораторных условиях с использованием микросомы печени человека показывают отсутствие или практическое отсутствие (будет влиять на фармакокинетику других лекарств через механизмы, связанные с цитохромом P450, как показано для карбамазепина, фенотоина, этинилэстрадиола и дезипрамина in vivo).
Другие противоэпилептические лекарственные средства
У пациентов с эпилепсией длительный прием Зонеграна не оказывал влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина, вальпроата натрия.
Ингибиторы карбоангидразы
Следует соблюдать осторожность при лечении Зонеграном пациентов принимающих ингибиторы карбоангидразы, таких как топирамат, вследствие отсутствия данных для исключения возможного фармакодинамического взаимодействия.
Оральные контрацептивы
Прием Зонеграна в установленном режиме не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона в комбинированных оральных контрацептивах.
Субстрат P-gp
Изучение в лабораторных условиях показывает, что зонисамид является слабым ингибитором P-gp (MDR1) с IC50 — 267 мкМоль/л и что существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику лекарственных продуктов, которые являются P-gp субстратами. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение зонисамидом или изменять дозу зонисамида пациентам, которые также принимают препараты, являющиеся P-gp субстратами (например, дигоксин, хинидин).
Потенциальное взаимодействие лекарственных средств, влияющее на Зонегран
При одновременном применении Зонеграна с другими лекарственными препаратами, которые могут привести к мочекаменной болезни возможно увеличение риска развития камней в почках, поэтому одновременного применения таких лекарственных препаратов следует избегать.
Зонисамид частично метаболизируется CYP3A4, а также N -ацетил-трансферазами и слиянием с глюкуроновой кислотой, следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида:
Индуцирование ферментов: концентрация зонисамида в крови меньше у больных эпилепсией, принимающих препараты, индуцирующие цитохром CYP3A4, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитон. Эти воздействия вряд ли могут иметь клиническую значимость в случаях, когда лечение Зонеграном добавляется к уже существующей терапии; тем не менее, изменения в концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении дозировки или назначении дополнительных препаратов противоэпилептического действия или других лекарственных препаратов, индицирующих CYP3A4, и, в таком случае, может потребоваться коррекция дозы Зонеграна. Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4. Если потребуется комбинированное введение лекарств, следует тщательно следить за состоянием больного, при необходимости корректируя дозу Зонеграна и других CYP3A4 субстратов.
Ингибирование CYP3A4: на основе клинических данных, известные специфические и неспецифические ингибиторы CYP3A4, по-видимому, не оказывают клинически значимое влияние на параметры фармакокинетики зонисамида. Дозирование в установленном режиме кетоконазола (400 мг/день) или циметидина (1200 мг/день) не оказывало клинически значимого воздействия на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми людьми. Следовательно, при приеме одновременно с препаратами, для которых характерно ингибирование CYP3A4, изменений доз зонисамида не требуется.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Условия хранения:
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Производитель: Эйсай Мануфэкчуринг Лимитед, Великобритания (5036519001004, 5036519001011, 5036519000991)
