http://credit-n.ru/zaymyi-next.html

Вориконазол

Найти препарат в аптеках

Торговое название препарата: Вориконазол (Voriconazole)

Международное непатентованное наименование: Вориконазол (Voriconazole)

Лекарственная форма: Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, таблетки

Действующее вещество: Вориконазол (Voriconazole)

Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковое средство.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика:

Вориконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного через грибковый цитохром Р450, который является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстерода коррелирует с. последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обусловливает противогрибковую активность вориконазола. Выло установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих.

Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась.

Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, А. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая штаммы С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropical is, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guillermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolifecans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.. Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp., включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Фармакокинетика:

Общая характеристика:

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUCT). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза/сут до 300 мг 2 раза/сут приводит к увеличению AUCT в среднем в 2,5 раза. Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 4 мг/кг.

При внутривенном введении или приеме насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Всасывание:

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96 %. При многократном приеме вориконазола с пищей с большим содержанием жиров Сmах и AUCT снижаются на 34 % и 24 % соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока.

Распределение:

Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58 %.

Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм:

Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20 % пациентов азиатского происхождения и у 3-5 % европеоидной и негроидной рас. Установлено, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUCT вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с высоким метаболизмом AUCT вориконазола в среднем в два раза выше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.

Выведение:

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2 % от введенной дозы препарата.

После многократного приема вориконазола внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83 % и 80 % дозы препарата, соответственно. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и внутривенного введения.

Период полувыведения (Т1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах пациентов:

Пол

При многократном приеме вориконазола внутрь Сmах и AUCT у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCT у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 91 % выше, чем у мужчин после приема препарата в виде суспензии. Необходимости в коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

Возраст

При многократном приеме вориконазола внутрь Сmах и AUCT у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61 % и 86 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCT у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет. Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается.

Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.

Дети

У детей отмечается большая внутрииндивидуальная вариабельность, чем у взрослых. Сравнение детской и взрослой популяции показало, что предполагаемая AUCT у детей после введения насыщающей дозы 9 мг/кг была сравнима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг. Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг два раза в сутки была также сравнима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте, и в этом случае может быть показано внутривенное введение. Полученные данные свидетельствуют о более высокой элиминации вориконазола у детей по сравнению со взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела. У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению со взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.

Нарушение функции почек

Связывание с белками плазмы сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности. У пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (концентрация креатинина в сыворотке ≥ 220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества — бетадекса сульфобутилата натрия, входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инфузий.

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет.

Показания к применению:

— Инвазивный аспергиллез;

— кандидемия у пациентов без нейтропении;

— тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei);

— кандидоз пищевода;

— тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

— другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;

— профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, больные с рецидивом лейкоза);

— профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания:

Препарат Вориконазол противопоказан больным с чувствительностью к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.

Противопоказано одновременное применение вориконазола и следующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»): субстраты изофермента CYP3A4 — терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин; сиролимус; рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал); рифабутин; эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах); ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки); алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4; зверобой продырявленный (индуктор цитохрома P450 и Р-гликопротеина).

Препарат Вориконазол противопоказан детям в возрасте младше 2 лет.

С осторожностью:

Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов.

Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек.

Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (см. раздел «Особые указания»).

Также следует соблюдать осторожность при применении препарата Вориконазол у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Беременность и лактация:

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет.

В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины репродуктивного возраста при применении препарата Вориконазол должны использовать надежные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Вориконазол повышает содержание алкалоидов барвинка, винбластина, винкристина в крови, стимулирует развитие нейротоксичности. Рекомендуется скорректировать дозировки алкалоидов.

При комбинации лекарственного средства с ритонавиром в дозировке 0,8 г в сутки снижается Cmax и AUC противогрибкового средства.

С осторожностью лекарство назначают в сочетании с индукторами и ингибиторами изоферментов, это может привести к повышению или снижению плазменной концентрации вещества.

Сочетанный прием средства с рифампицином в дозировке 0,6 г в сутки приводит к снижению максимальной концентрации вещества в плазме крови.

Одновременный прием лекарства с мощными индукторами изоферментов CYP, с карбамазепином, барбитуратами, фенобарбиталом может привести к значительному снижению максимальной концентрации Вориконазола в крови. Такое сочетание недопустимо.

При сочетании лекарства с циметидином в дозировке 0,4 г два раза в сутки корректировать дозировку не требуется.

Вещество угнетает активность изоферментов CYP2C19, CYP3A4 и CYP2C9, это может привести к росту плазменной концентрации лекарств, метаболизирующихся данными ферментами.

Сочетанный прием вещества с астемизолом, терфенадином, пимозидом, цизапридом, хинидином может привести к росту плазменной концентрации средств и удлинению интервала QT, трепетанию желудочков.

Противопоказано сочетание лекарства с сиролимусом. Это приводит к значительному росту максимальной плазменной концентрации средства.

Пациенты, которые перенесли пересадку почки и находятся в стабильном состоянии, подвергаются риску. Сочетание Вориконазола с циклоспорином приведет к росту максимальной плазменной концентрации циклоспорина, повышению нагрузки на почки. Рекомендуется произвести коррекцию дозировки, уменьшить в 2 раза.

При сочетании данного вещества с такролимусом будут наблюдаться нефротоксические реакции на препарат. Поэтому необходимо скорректировать дозировку лекарства. А после отмены Вориконазола, при необходимости, вновь повысить дозу.

Сочетанный прием средства с варфарином приводит к увеличению максимального протромбинового времени. Необходимо внимательно контролировать данный показатель.

Лекарство повышает плазменную концентрацию фенпрокумона, аценокумарола, препаратов кумаринового ряда, производных сульфонилмочевины, толбутамида, глибенкламида, глипизида.

Вещество препятствует нормальному метаболизму ловастатина, что приводит к увеличению его плазменной концентрации, риска развития рабдомиолиза. Возможно, необходимо скорректировать дозировку статина.

Средство ингибирует процессы метаболизма мидазолама, алпразолама, триазолама, продлевает седативный эффект от препаратов.

Вещество повышает плазменную концентрацию и AUC преднизолона, однако корректировать дозировку нет необходимости.

Эфавиренз снижает концентрацию лекарства в плазме крови. А Вориконазол повышает концентрацию эфавиренза. Рекомендуется избегать такой комбинации препаратов.

Сочетанный прием средства с фенитоином в дозировке 0,3 г, один раз в день понижает максимальную концентрацию и AUC противогрибкового средства, а Вориконазол повышает концентрацию фенитоина примерно на 70%. Такая комбинация не рекомендуется, необходимо учесть все риски, связанные с лечением.

При сочетании рифабутина и Вориконазола необходимо регулярно контролировать периферическую картину крови и нежелательные эффекты от приема рифабутина.

С осторожностью сочетают вещество с омепразолом, прочими ингибиторами Н+-К+-АТФ-азы, с ингибиторами протеазы ВИЧ, саквинавиром, нелфинавиром, ампренавиром.

Способ применения и дозы:

Вориконазол назначают внутривенно или внутрь. Таблетки принимают за час или через час после приема пищи. Скорость внутривенного введения не более 3 мг на кг веса в час.

В зависимости от веса и показаний, дозировка значительно отличается. Лечение начинают с приема ударной дозы, чтобы достигнуть равновесной концентрации, на вторые сутки назначают поддерживающую дозировку средства.

У пациентов с тяжелой или средней тяжести печеночной недостаточностью поддерживающую дозу снижают в 2 раза.

Особые указания:

Перед началом проведения терапии рекомендуется произвести коррекцию гипокальциемии, гипокалиемии и гипомагниемии.

Во время лечения необходимо контролировать работу печени и картину крови.

При проведении терапии данным средством рекомендуется избегать прямых солнечных лучей и ультрафиолетового облучения. Если усугубились кожные аллергические реакции на препарат, его нужно отменить.

Лекарство не используют для лечения детей меньше 2 лет.

Во время терапии нельзя управлять автомобилем, пользоваться сложной техникой, вещество имеет склонность затуманивать зрение, нарушать зрительное восприятие и т. д.

Побочные действия:

Чаще всего при лечении данным вещество наблюдаются:

нарушения со стороны зрения, рвота, лихорадка, высыпания на коже;

понос, сепсис, головные боли, боли в животе;

отеки по периферии, нарушения со стороны дыхательной системы;

рост уровня печеночных ферментов.

Также могут проявиться:

галлюцинации, головокружение, боязнь яркого света, изменение восприятия цветов, кровоизлияния в сетчатку;

рост артериального давления, тахикардия, пониженное АД, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения, вазодилатация, анемия;

рвота, рост активности печеночных ферментов, ЩФ, АЛТ, АСТ, билирубина;

болезненные ощущения в эпигастральной области, сухость во рту, отеки, желтуха;

нарушения работы почек, рост уровня креатинина;

аллергическая сыпь, озноб, боли в груди, гипомагниемия, гипокалиемия.

У менее 1% пациентов наблюдались:

спутанность сознания, тревожность, астения, тремор, ажитация и депрессия, атаксия, гиперестезия, нистагм, блефарит, склерит, нарушения вкуса, неврит зрительного нерва;

брадикардия, аритмии, наджелудочковая тахикардия, бигеминия, кардиомегалия, ишемический инсульт, эндокардит, инфаркт миокарда, флебит, тромбофлебит, анемия, агранулоцитоз, лимфаденопатия, лимфангит, кардиомиопатия;

синусит, респираторный дистресс-синдром, перитонит, отек легких, хейлит, холецистит, глоссит, гингивит, панкреатит, печеночная кома, псевдомембранозный колит;

альбуминурия, гематурия, рост уровня остаточного азота мочевины;

облысение, пурпура, синдром Лайелла, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, многоформная эритема;

приливы, тахикардия, одышка и потливость, обморок, асцит;

целлюлит, гипертермия, артрит, гранулема, гипогликемия, эозинофилия, гиперхолестеринемия.

Передозировка:

При передозировке наблюдается увеличение частоты и силы побочных эффектов. Был зарегистрирован один случай развития фотофобии.

Лечение симптоматическое, антидота у лекарства нет. Показано проведение гемодиализа.

Срок годности: 3 года.

Условия отпуска из аптек: По рецепту.

Производитель: БИОКАД, ЗАО Россия. Lek/Sandoz Словения (3838957087655). Sandoz Индия (8901109366191)

Оставить комментарий

<br/>
Аптека Санкт-Петербург PR-CY.ru Торговое оборудование - рейтинг