Торговое название препарата: Цилапенем (Cilapenem)
Международное непатентованное наименование: Имипенем + Циластатин
Лекарственная форма: порошок от белого до желтого цвета
Действующее вещество: Имипенем + Циластатин
Фармакотерапевтическая группа: антибиотик, карбапенем
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика
Препарат Цилапенем состоит из двух компонентов: 1) имипенема, первого представителя нового класса бета-лактамных антибиотиков — тиенамицинов; и 2) циластатина натрия — специфического фермента-ингибитора, тормозящего метаболизм имипенема в почках и значительно увеличивающего концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях.
Имипенем является ингибитором синтеза клеточной стенки бактерий и обладает бактерицидным действием по отношению к широкому спектру патогенных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, как аэробных, так и анаэробных.
Устойчивость препарата Цилапенем к расщеплению бактериальными бета-лактамазами обеспечивает его эффективность в отношении многих микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., устойчивых к действию большинства бета-лактамных антибиотиков.
Циластатин не имеет собственной антибактериальной активности и не угнетает бета-лактамазу бактерий.
Антибактериальный спектр препарата Цилапенем охватывает практически все клинически значимые патогенные микроорганизмы. Спектр противомикробной чувствительности имипенема in vivo и in vitro:
Аэробные грамположительные микроорганизмы:
Enterococcus faecalis (Enterococcus faecium не чувствителен in vitro ), Staphylococcus aureus, включая пенициллиназообразующие штаммы, Staphylococcus epidermidis, включая пенициллиназообразующие штаммы (метициллин-резистентные стафилококки нечувствительны к имипенему), Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В), Streptococcus pneumoniae . Streptococcus pyogenes .
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa (имипенем неактивен in vitro против Stenotrophomonas [ранее Xanthomonas, ранее Pseudomonas] maltophilia и некоторых штаммов Burkholderia cepacia), Serratia spp., включая S. marcescens.
Анаэробные грамположительные микроорганизмы:
Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp ., Propionibacterium spp.
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Bacteroides spp., включая В. fragilis, Fusobacterium spp.
Чувствительные in vitro (клиническая эффективность не установлена):
Аэробные грамположительные микроорганизмы:
Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus spp. групп C, G и Viridans.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp., Capnocytophaga spp., Haemophilus ducreyi. Neisseria gonorrhoeae, включая пенициллиназообразующие штаммы, Pasteurella spp., Providencia stuartii.
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Prevotella bivia, Prevotella disiens, Prevotella melaninogenica, Veillonella spp., in vitro действует синергидно с аминогликозидами в отношении некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa.
Фармакокинетика
После внутривенного введения раствора Имипенема + Циластатина время достижения максимальной концентрации (ТСmax) в плазме составляет 20 минут для обоих компонентов. При этом максимальная концентрация (Сmax) достигает значений от 21 до 58 мкг/мл для имипенема и от 21 до 55 мкг/мл для циластатина. После введения Имипенема + Циластатина в течение 4-6 часов Сmax имипенема снижается до значения 1 мкг/мл и ниже.
Период полувыведения для каждого из компонентов составляет 1 час. Связывание с белками плазмы составляет 20% для имипенема и 40% — для циластатина. Примерно 70% введенного внутривенно имипенема выводится почками в течение 10 часов. Концентрация имипенема в моче свыше 10 мкг/мл может сохраняться на протяжении 8 часов после внутривенного введения Имипенема + Циластатина. Около 70-80% циластатина выводится почками в течение 10 часов после внутривенного введения препарата.
При внутривенном введении Имипенема + Циластатина через каждые 6 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции имипенема/циластатина в плазме или моче не наблюдали.
После внутривенного введения Имипенема + Циластатина в дозе 1 г были определены следующие средние значения концентрации имипенема в тканях и средах организма человека:
Показания:
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами:
инфекции нижних дыхательных путей, вызванные Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae;
интраабдоминальные инфекции, вызванные стрептококками группы D, включая Enterococcus faecalis, Streptococcus spp. группы viridians, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp.;
гинекологические инфекции, вызванные стрептококками группы D, включая Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacteroides intermedius, Peptostreptococcus spp.;
инфекции кожи и подкожных тканей, вызванные Staphylococcus aureus, включая пенициллиназа-продуцирующие штаммы, Streptococcus pyogenes, стрептококками группы D, включая Enterococcusfaecalis, Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis.
Противопоказания:
хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 20 мл/мин);
для приготовленной суспензии с использованием лидокаина гидрохлорида в качестве растворителя — гиперчувствительность к местным амидным анестетикам, а также у больных с тяжелым шоком или нарушениями внутрисердечной проводимости;
беременность;
детский возраст до 12 лет;
повышенная чувствителыюсть (в т.ч. к карбапенемам и другим бета-лактамным антибиотикам).
С осторожностью
Псевдомембранозный колит, хроническая почечная недостаточность (пациенты с клиренсом креатинина менее 70 мл/мин/1.73 м2), заболевания ЦНС, период лактации, пожилой возраст, судороги в анамнезе, высокая судорожная готовность, противосудорожная терапия вальпроевой кислоты (снижение эффективности терапии), заболевания ЖКТ в анамнезе.
Способ применения и дозы:
Препарат вводят внутривенно, капельно. Лекарственная форма для в/м введения не должна использоваться для в/в инфузий и наоборот. В рекомендациях по дозировке Цилапенема указано количество имипенема, подлежащего введению. Расчет общей суточной дозы Цилапенема должен основываться на степени тяжести инфекции и распределяться на несколько приемов в равных дозах с учетом степени чувствительности одного или нескольких патогенных микроорганизмов, функции почек и массы тела.
Схема дозирования для взрослых пациентов с нормальной функцией почек.
Дозировки рассчитаны для пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 70 мл/мин/1,73 м2) и массой тела > 70 кг. У пациентов с клиренсом креатинина <70 мл/мин/1,73 м2 (см. Таблицу 2) и/или массой тела менее 70 кг необходимо снижение дозы препарата. Особенно важно снижение дозы в зависимости от массы тела у тех больных, у которых масса значительно ниже 70 кг, и/или имеется умеренно выраженная или тяжелая почечная недостаточность.
Средняя терапевтическая суточная доза составляет 1-2 г имипенема, разделенная на 3-4 приема. Для лечения инфекций средней тяжести препарат может также применяться в дозе 1 г дважды в день.
В случае инфекций, вызванных менее чувствительными м/о, суточная доза препарата для внутривенных инфузий может быть увеличена до максимальной — 4 г имипенема в сутки или 50 мг/кг в сутки в зависимости от того, какая доза будет меньше.
Каждая доза Цилапенема для внутривенных инфузий, меньше или равная 0,5 г, должна вводиться внутривенно в течение 20-30 минут. Каждая доза свыше 0,5 г, должна вводиться внутривенно на протяжении 40-60 мин. Больным, у которых во время инфузий появляется тошнота, следует уменьшить скорость введения препарата.
В связи с высокой антимикробной активностью Цилапенема рекомендуется, чтобы его общая суточная доза не превышала 50 мг/кг или 4 г (имипенема)/сутки. Однако, больные муковисцидозом с нормальной почечной функцией, получали лечение в дозе до 90 мг/кг в сутки, разделенной на несколько приемов, при этом общая доза не превышала 4 г (имипенема) в день. Препарат применяется в монотерапии у онкологических больных с ослабленным иммунитетом в случае подтвержденных или предполагаемых инфекций, например сепсиса.
Режим дозирования у взрослых с нарушенной функцией почек:
Для коррекции дозы препарата при лечении взрослых пациентов с нарушенной функцией почек необходимо:
При введении дозы Цилапенема в 0,5 г пациентам с клиренсом креатинина 6-20 мл/мин/1,73 м2 возможно увеличение риска развития судорог. Цилапенем не следует вводить внутривенно больным с клиренсом креатинина меньше 5 мл/мин/1,73 м2 за исключением тех случаев, когда не позднее чем через 48 ч после инфузии Цилапенема будет проводиться гемодиализ.
Гемодиализ
При лечении пациентов с клиренсом креатинина менее 5 мл/мин/1,73 м2, находящихся на гемодиализе, следует руководствоваться рекомендациями по режиму дозирования Цилапенема для пациентов с клиренсом креатинина 6-20мл/мин/1,73 м2. Как имипенем, так и циластатин выводятся во время гемодиализа из системы кровообращения. В связи с этим Цилапенем для внутривенных инфузий должен вводиться больным после гемодиализа и затем через 12-ти часовые интервалы с момента завершения процедуры. За больными, находящимися на гемодиализе, особенно при наличии у них заболеваний центральной нервной системы, должно осуществляться тщательное наблюдение; назначение Цилапенема больным, которым проводится гемодиализ, рекомендовано только в тех случаях, когда польза от лечения превышает потенциальный риск развития судорог.
В настоящее время нет достаточных данных для того, чтобы рекомендовать препарат для внутривенных введений больным, находящимся на перитонеальном диализе. Состояние почек у больных пожилого возраста не может быть в полной мере определено только на основании измерения уровня остаточного азота крови или креатинина. Для подбора дозировок таким больным рекомендуется определение клиренса креатинина.
Профилактика: режим дозирования для взрослых пациентов.
Для профилактики послеоперационных инфекций у взрослых Цилапенем для внутривенных инфузий следует вводить в дозе 1 г при вводной анестезии и затем 1 г через три часа. В случае хирургического вмешательства с высокой степенью риска (например, при операциях на толстой и прямой кишке) следует вводить две дополнительные дозы по 0,5 г через 8 и 16 часов после вводного наркоза.
Режим дозирования для детей с 3-х месячного возраста: рекомендуемая доза для не- ЦНС инфекций 15-25 мгкг через каждые 6 часов. На основании исследований у взрослых, максимальная суточная доза для лечения инфекций, полностью чувствительных микроорганизмов составляет 2,0 г в день и инфекций с умеренной восприимчивостью микроорганизмов (в первую очередь вызванных некоторыми штаммами P. aeruginosa) составляет 4,0 гсутки. Более высокие дозы (до 90 мгкгсутки у детей старшего возраста) были использованы у пациентов с кистозным фиброзом.
Режим дозирования для детей до 3-х месячного возраста и весом более 1500 г: рекомендуются следующие дозировки для не-ЦНС инфекций:
дети от 0 до 7 дней: 25 мгкг каждые 12 часов;
дети от 7 до 28 дней 25 мгкг каждые 8 часов;
дети от 28 дней до 3-х месяцев 25 мгкг каждые 6 часов.
Дозы меньшие или равные 500 мг следует вводить внутривенно капельно в течение от 15 до 30 минут. Дозы более 500 мг следует вводить внутривенно капельно в течение от 40 до 60 минут. Цилапенем не рекомендуется у детей с инфекциями ЦНС из-за риска судорог. Цилапенем не рекомендуется у детей с нарушением функции почек с массой тела менее 30 кг, так как нет данных.
Приготовление раствора для в/в инфузии
Во флакон с порошком следует добавить 100 мл растворителя. В качестве растворителя можно использовать: изотонический раствор натрия хлорида; 5% водный раствор декстрозы; 10% водный раствор декстрозы; раствор 5% декстрозы и 0,9% натрия хлорида; раствор 5% декстрозы и 0,45% натрия хлорида; раствор 5% декстрозы и 0,225% натрия хлорида; раствор 5% декстрозы и 0.15% калия хлорида; маннитол 5% и 10%. Полученный раствор (концентрация имипенема 0,25 или 5 мг/мл) необходимо встряхивать до образования прозрачной жидкости. Допускаются различия окрашенности раствора от желтого до бесцветного.
Побочные действия:
В клинических исследованиях Имипенем + Циластатин внутривенно вводился 1723 пациентам. Наиболее частыми системными побочными эффектами, вероятно связанными с применением препарата, были тошнота (2,0%), диарея (1,8%), рвота (1,5%), сыпь (0,9%), лихорадка (0,5%), снижение артериального давления (0,4%), судороги (0,4%) (см. раздел «Особые указания»), головокружение (0,3%), зуд (0,3%), крапивница (0,2%), сонливость (0,2%). Наиболее частыми местными побочными эффектами были флебит/тромбофлебит (3,1%), боль в месте введения (0,7%), эритема в месте введения (0,4%) и рубцевание стенки вен (0,2%). Также часто сообщалось о повышении активности сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы.
Ниже перечислены побочные эффекты, зарегистрированные в ходе клинических исследований и в пострегистрационном опыте применения.
Зарегистрированные побочные эффекты классифицированы по частоте: очень частые ( ³ 1/10), частые ( ³ 1/100, <1/10), нечастые ( ³ 1/1000, <1/100), редкие ( ³ 1/10000, <1/1000), очень редкие (< 1/10000), частота неизвестна.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Редкие: — псевдомембранозный колит, кандидоз;
Очень редкие: — гастроэнтерит.
Со стороны крови и лимфатической системы
Частые: — эозинофилия;
Нечастые: — панцитопения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз;
Редкие: — агранулоцитоз;
Очень редкие: — гемолитическая анемия, угнетение функции красного ростка костного мозга.
Со стороны иммунной системы
Редкие: — анафилактические реакции.
Со стороны психики
Нечастые: — психические нарушения, включая галлюцинации и состояния спутанности сознания.
Со стороны нервной системы
Нечастые: — судороги, миоклония, головокружение, сонливость;
Редкие: — энцефалопатия, парестезия, тремор, извращение вкуса;
Очень редкие: — обострение миастении, головная боль;
Частота неизвестна: — ажитация, дискинезия.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Редкие: — снижение слуха;
Со стороны сердца
Очень редкие: — цианоз, тахикардия, ощущение сердцебиения.
Со стороны сосудов
Частые: — тромбофлебит;
Нечастые: — снижение артериального давления;
Очень редкие: — «приливы».
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень редкие: — одышка, гипервентиляция, боль в горле.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Частые: — диарея, рвота, тошнота. Тошнота и/или рвота при применении Имипенема + Циластатина чаще наблюдались у пациентов с гранулоцитопенией;
Редкие: — окрашивание зубов и/или языка;
Очень редкие: — геморрагический колит, боль в животе, изжога, глоссит, гипертрофия сосочков языка, гиперсаливация.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Редкие: — печеночная недостаточность, гепатит;
Очень редкие: — фульминантный гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Частые: — сыпь (в том числе экзантематозная);
Нечастые: — крапивница, зуд;
Редкие: — токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит;
Очень редкие: — гипергидроз, изменения структуры кожи.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень редкие: — полиартралгия, боль в грудном отделе позвоночника.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Редкие: — острая почечная недостаточность, олигурия/анурия, полиурия, изменение цвета мочи (безопасно и не должно быть ошибочно принято за гематурию). Роль Имипенема + Циластатина в изменениях почечной функции трудно оценить, поскольку обычно присутствуют и другие факторы, предрасполагающие к преренальной азотемии или ухудшению функции почек.
Со стороны половых органов и молочной железы
Очень редкие: — генитальный зуд.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Нечастые: — лихорадка, боль и уплотнение в месте введения препарата, эритема в месте введения препарата;
Очень редкие: — чувство дискомфорта в груди, астения/слабость.
Лабораторные показатели
Частые: — повышение активности сывороточных трансаминаз, повышение активности щелочной фосфатазы;
Нечастые: — положительный прямой тест Кумбса, увеличение протромбинового времени, снижение гемоглобина, повышение концентрации сывороточного билирубина, повышение концентрации сывороточного креатинина, повышение концентрации азота мочевины крови.
Дети (старше 3-х месяцев)
В клиническом исследовании с участием 178 детей старше 3-х месяцев наблюдавшиеся побочные эффекты были сопоставимы с побочными эффектами, зарегистрированными у взрослых пациентов.
Лекарственное взаимодействие:
Фармацевтически несовместим с солью молочной кислоты, другими антибактериальными лекарственными средствами.
При одновременном применении с пенициллинами и цефалоспоринами возможна перекрестная аллергия; проявляет антагонизм по отношению к другим бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам и монобактамам).
Ганцикловир повышает риск развития генерализованных судорог, не рекомендуется одновременное введение препаратов, за исключением тех случаев, когда потенциальные преимущества превышают возможный риск.
Введение Цилапенема сопровождается снижением сывороточной концентрации вальпроевой кислоты с ассоциированным риском повышения судорожной активности (зарегистрированные в клинической практике случаи), поэтому в период лечения рекомендуется проводить мониторинг сывороточной концентрации вальпроевой кислоты.
Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, незначительно увеличивают концентрацию в плазме и период полувыведения имипенема (если требуются высокие концентрации имипенема, применять эти лекарственные средства одновременно не рекомендуется).
Условия хранения:
В защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 2 года
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: РУП «Белмедпрепараты», Беларусь
