Торговое название препарата: Топотекан-Актавис (Topotecan Actavis)
Международное непатентованное название: Топотекан
Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Действующее вещество: топотекан
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство, алкалоид
Фармакологическое действие:
Противоопухолевый препарат, ингибитор топоизомеразы I. Топоизомераза I — фермент, непосредственно участвующий в репликации ДНК. Топотекан стабилизирует ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепленной ДНК, который является промежуточным звеном каталитического механизма.
Ингибирование топоизомеразы I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.
Фармакокинетика
Распределение
При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась пропорционально увеличению дозы.
Связывание топотекана с белками плазмы — 35%. Распределение между клетками крови и плазмой однородное. Объем распределения (Vd) составляет около 132 л.
Метаболизм
Метаболизируется в печени. Основным путем метаболизма топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карболовая кислота с открытым кольцом.
Топотекан не ингибировал изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, CYP4A, а также не ингибировал цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу.
Выведение
При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней клиренс топотекана — 64 л/ч, что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Период полувыведения (T1/2) составляет
2-3 ч. 20-60% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с почечной недостаточностью (КК 41-60 мл/мин) плазменный клиренс уменьшается на 67%. Vd несколько уменьшается и, таким образом, T1/2 увеличивается только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана сокращается до 34%.
У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный клиренс лактона топотекана снижается до 67%, а общий плазменный клиренс — на 10% по сравнению с контрольной группой. T1/2 топотекана увеличивается приблизительно на 30%, при этом значимых изменений Vd не наблюдается.
При назначении топотекана в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в 1-й и 5-й день) клиренс топотекана уменьшается на 5-й день по сравнению с первым днем (19.1 л/ч/м2 по сравнению с 21.3 л/ч/м2).
Показания к применению:
мелкоклеточный рак легкого;
рак яичника;
рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой комбинированной терапии (стадия IVB), в составе комбинированной терапии с цисплатином.
Противопоказания:
выраженное угнетение функции костного мозга (количество нейтрофилов менее 1500/мкл, тромбоцитов — менее 100000/мкл);
беременность и период лактации;
детский возраст (нет достаточного опыта применения);
повышенная чувствительность к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата.
Женщины детородного возраста и мужчины в период приема Топотекана-Актавис должны использовать надежные средства контрацепции.
Способ применения и дозы:
Топотекан вводят в виде 30-минутной в/в инфузии.
Взрослые и пожилые пациенты
Перед назначением первого курса терапии топотеканом количество нейтрофилов должно быть >1,5*10%, тромбоцитов >100*10%, уровень гемоглобина >9 г/дл.
При мелкоклеточном раке легкого и раке яичников назначают по 1.5 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели.
Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум 4 курса терапии (среднее время наступления эффекта у больных раком яичников составляет 8-11.7 недели, у больных мелкоклеточным раком легкого — 6.1 недели. Приблизительно у 18% больных раком яичника эффект был достигнут после проведения 5 и более курсов терапии). Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы >1*109/л, тромбоциты >100*109/л, гемоглобин >9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).
При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов <0.5*109/л) в течение 7 дней или более, или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, следует снизить дозу препарата до 1.25 мг/м2/сут или при необходимости до 1 мг/м2/сут или последующие курсы проводить с назначением профилактического введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). начиная с 6-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если нейтроиения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата должны быть уменьшены. При снижении числа тромбоцитов при предыдущем курсе химиотерапии <25*10/9л дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.
Если в связи с побочными эффектами требуется снижение дозы ниже 1 мг/м2, терапию топотеканом следует прекратить.
При раке шейки матки рекомендуемая доза топотекана составляет 0.75 мг/м2 в 1-й, 2-й и 3-й дни. В 1-й день терапии перед введением топотекана проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м2. Эта схема повторяется каждый 21 день, всего 6 курсов. При появлении признаков прогрессирования заболевания топотекан следует отменить. Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы >1,5*10%, тромбоциты >100*10%, гемоглобин >9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).
При фебрильной нейтропении (повышение температуры тела до 38°С и выше при количестве нейтрофилов <1*10%) для последующих курсов рекомендуется снизить дозу топотекана на 20% до 0.6 мг/м2. При снижении числа тромбоцитов <10*109/л дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.
В качестве альтернативы снижению дозы при фебрильной нейтропении пациентам рекомендуется введение Г-КСФ по окончании каждого последующего курса (прежде чем прибегнуть к снижению дозы), начиная с 4-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если фебрильная нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата для последующих курсов должны быть уменьшены па
20% до 0.45 мг/м2.
При монотерапии для пациентов с КК > 40 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с КК от 20 до 39 мл/мин составляет
0.75 мг/м2/сут. Рекомендации по режиму дозирования у пациентов со снижением КК < 20 мл/мин отсутствуют.
При комбинированной терапии топотеканом с цисплатином для лечения рака шейки матки начинать терапию рекомендуется только больным, у которых концентрация креатинина в плазме не превышает 1.5 мг/дл. Если во время лечения уровень креатинпна в плазме превысит 1.5 мг/дл. следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы/отмене. В случае отмены цисплатина нет достаточных данных, касающихся продолжения монотерапии топотеканом у больных раком шейки матки. Для пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина от 1.5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется. Использование топотекана для лечения детей не рекомендуется, т.к. имеющийся опыт применения препарата у данной категории пациентов недостаточен.
Побочные действия:
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): дозозависимая гематотоксичность — анемия (уровень гемоглобина не более 100 г/л — 95%, до 80 г/л — 40%), нейтропения (менее 1,5·109/л — 98%, до 0,5·109/л — 81%), лейкопения (до 3,0·109/л — 98%, менее 1,0·109/л — 32%), тромбоцитопения (менее 75·109/л — 63%, до 25·109/л — 26%), кровоточивость, кровотечение, в т.ч. скрытое.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота (79%), рвота (58%), диарея (42%), запор (39%), боль в животе (33%), стоматит (24%), анорексия, кишечная непроходимость.
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль (21%), парестезии (9%), утомляемость, астения.
Аллергические реакции: анафилактоидные реакции (изменение цвета кожи лица, сыпь, крапивница и др.), нарушение дыхания, ангионевротический отек, дерматит.
Прочие: тотальная алопеция (42%), диспноэ (20%), сепсис (0,7% — летальный), лихорадка, развитие инфекций, артралгия, кровоподтек и покраснение в месте инъекции (в случае экстравазации).
Лекарственное взаимодействие:
При одновременном применении топотекана с другими цитотоксическими средствами (например, паклитакселом или этопозидом) возможно усиление миелосупрессии (требуется коррекция дозы топотекана).
Характер взаимодействия топотекана с препаратами платины зависит от последовательности назначения платины, а именно, назначают ли препараты платины в
1-й или в 5-й день применения топотекана. Если препараты платины назначают в 1-й день, то следует применять уменьшенные дозы каждого препарата по сравнению с дозами при назначении препаратов платины в 5-й день.
Топотекан не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450. Совместное применение с ондансетроном, гранисетроном, морфином или кортикостероидами не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры топотекана.
Условия хранения:
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности: 36 месяцев
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: С.К.Синдан-Фарма С.р.Л., Румыния
