Торговое название препарата: Сигнифор (Signifor)
Международное непатентованное наименование: Пасиреотид (Pasireotid)
Лекарственная форма: Раствор для подкожного введения
Действующее вещество: Пасиреотид (Pasireotid)
Фармакотерапевтическая группа: Синтетический аналог соматостатина
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика:
Пасиреотид — это новый аналог соматостатина для инъекционного применения, представляющий собой циклогексапептид. Как и природные пептидные гормоны соматостатин-14 и соматостатин-28 (которые подавляют секрецию гормона роста), а также другие аналоги соматостатина, пасиреотид оказывает фармакологическое действие, связываясь с рецепторами соматостатина. Известно пять разных подтипов человеческого рецептора к соматостатину (SSTR — human somatostatin receptor): SSTR 1, 2, 3, 4 и 5. Аналоги соматостатина связываются с SSTR-рецепторами с разной аффинностью (Таблица 1). Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти SSTR-рецепторов.
Таблица 1. Аффинность связывания соматостатина (SRIF-14), пасиреотида, октреотида и лантреотида с пятью разными подтипами человеческого рецептора SSTR (SSTR 1-5)
| Вещество | SSTR 1 | SSTR 2 | SSTR3 | SSTR4 | SSTR 5 |
| Соматостатин | 0,93+0,12 | 0,15+0,02 | 0,56+0,17 | 1,5+0,4 | 0,29+0,04 |
| (SRIF-14) | |||||
| Пасиреотид | 9,3±0,1 | 1,0+0,1 | 1,5+0,3 | > 100 | 0,16+0,01 |
| Октреотид | 280+80 | 0,38+0,08 | 7,1+1,4 | > 1000 | 6,3+1,0 |
| Лантреотид | 180+20 | 0,54+0,08 | 14+9 | 230+40 | 17+5 |
Представлены средние значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) с учетом стандартной ошибки среднего значения (+СОС), выраженные в нмоль/л (нМ).
Рецепторы к соматостатину экспрессируются во многих тканях, в особенности в нейроэндокринных опухолях, которые секретируют избыток гормонов, в том числе и адренокортикотропный гормон (АКТГ) при болезни Иценко-Кушинга. Благодаря способности прочно связываться с рецепторами соматостатина, пасиреотид может применяться для лечения заболеваний, которые характеризуются экспрессией данных рецепторов в тканях- мишенях.
Исследования in vitro показали, что клетки АКТГ-продуцирующей опухоли гипофиза, удаленной у пациентов с болезнью Иценко- Кушинга, экспрессируют большое количество SSTR 5, в то время как другие подтипы рецепторов либо не экспрессируются вообще, либо экспрессируются в меньшем количестве. Пасиреотид связывается с SSTR- рецепторами клеток АКТГ-продуцирующих аденом гипофиза, что приводит к ингибированию секреции АКТГ. Высокое сродство к 4 из 5 подтипов рецепторов соматостатина, в особенности к SSTR5, обусловливает возможность применения пасиреотида для эффективного лечения пациентов с болезнью Иценко-Кушинга.
| В клинических исследованиях пасиреотид уже через 1 месяц показал быстрое снижение средней суточной концентрации кортизола в моче, и этот эффект сохранялся с течением времени. Отмечалось снижение систолического и диастолического артериального давления, индекса массы тела (ИМТ) и концентрации общего холестерина. Кроме того, на фоне лечения отмечено уменьшение клинической симптоматики: гиперемии лица, количества подключичной жировой клетчатки и жировой клетчатки в области спины.
Метаболизм глюкозы |
При применении пасериотида в дозе 0,6 и 0,9 мг 2 раза в сутки у здоровых добровольцев было отмечено развитие гипергликемии со значительным снижением секреции инсулина и инкретиновых гормонов (например, глюкагоноподобного пептида 1 типа [ГПП-1] и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида [ГИП]). Пасиреотид не влиял на чувствительность тканей к инсулину. В другом исследовании у здоровых добровольцев влияние пасиреотида на концентрацию глюкозы в крови изучали, сравнивая группы участников исследования, получавших пасиреотид в монотерапии или в комбинации с гипогликемическим лекарственным препаратом (метформин, натеглинид, вилдаглиптин или лираглутид, соответственно; препараты инсулина не были включены в исследование) на протяжении 7 дней. Гипогликемические препараты из группы агонистов рецепторов ГПП-1 и ингибиторов дипетидилпептидазы-4 были наиболее эффективны для лечения гипергликемии, ассоциированной с применением пасиреотида.
Влияние на электрофизиологию сердца Эффект пасиреотида на длину интервала QT оценивали в двух открытых, контролируемых перекрестных исследованиях. Было показано, что пасиреотид влияет на интервал QTc, причем максимальное изменение средней длины этого интервала относительно исходного значения (после вычитания эффекта плацебо) наблюдалось через 2 ч после введения препарата. На фоне применения пасиреотида наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений; в случае применения пасиреотида в дозе 0,6 мг 2 раза в сутки максимальная разница по сравнению с плацебо наблюдалась через 1 ч (-10,39 мин-1), а в случае применения пасиреотида в дозе 1,95 мг 2 раза в сутки — через 0,5 ч (-14,91 мин-1). Преходящих или продолжительных эпизодов пируэтной тахикардии отмечено не было.
Удлинение интервала QT при применении пасериотида не опосредовано влиянием препарата на калиевые каналы сердца человека, кодируемые геном hERG (human ether-a-go-go-related gene). Эффект пасериотида на процесс восстановления сердца оценивался при 24-часовом электрокардиографическом мониторинге с целью определения способности препарата увеличивать риск возникновения аритмии.
Отмечено существенное улучшение параметров восстановления сердца при применении пасиреотида на фоне существующего удлинения интервала QT, что указывает на то, что обусловленное применением пасиреотида удлинение интервала QT не ассоциировано с риском развития аритмии. Количественный анализ морфологических параметров Т-зубца не выявил изменений, указывающих на нарушение пространственной однородности процесса реполяризации сердца.
Фармакокинетика:
Всасывание
У здоровых добровольцев пасиреотид быстро всасывается после подкожного введения, и время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmах) составляет 0.25 — 0.5 ч. Максимальная концентрация (Сmах) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) приблизительно соответствуют дозе после однократного и многократного введения. Исследования по оценке биодоступности пасиреотида у человека не проводились. Данные по биодоступности доклинических исследований на крысах и обезьянах показывают, что абсолютная биодоступность пасиреотида при п/к введении у человека будет полной.
Распределение
У здоровых добровольцев пасиреотид показал большой кажущийся объем распределения (Vz/F>100 л). Распределение между кровью и плазмой не зависит от концентрации, пасиреотид преимущественно распределяется в плазме (91%). Препарат умеренно связывается с белками плазмы (88%), причем связывание не зависит от концентрации.
Пасиреотид обладает низкой пассивной проникающей способностью, и вероятнее всего, является субстратом Р-гликопротеина. Ожидается, что влияние Р-гликопротеина на всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию пасиреотида невелико. Пасиреотид не является субстратом BCRP (белка резистентности рака молочной железы), ОСТ1 (транспортера органических катионов 1) или ОАТР (органических полипептидов — транспортеров анионов) 1В1, 1ВЗ,2В1.
Метаболизм
Пасиреотид практически не метаболизируется в печени и почках. У здоровых добровольцев пасиреотид обнаруживается в плазме, моче и кале, в основном, в неизмененном виде.
Выведение
Пасиреотид выводится главным образом через кишечник, и в небольших количествах почками. Было показано, что 55.9 ± 6.63% радиоактивной дозы выводится в первые 10 дней после приема, в том числе 48.3 ± 8.16% — через кишечник и 7.63 ± 2.03% — почками.
Клиренс (CL/F) пасиреотида у здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Иценко-Кушинга составляет ~ 7.6 л/ч и ~ 3.8 л/ч, соответственно.
При многократном п/к введении пасиреотид демонстрирует линейную и дозозависимую фармакокинетику в диапазоне доз от 0.05 до 0.6 мг один раз в день у здоровых добровольцев, и 0.3 мг — 1.2 мг два раза в день у пациентов с болезнью Иценко- Кушинга. Рассчитанный эффективный период полувыведения (Т1/2) у здоровых добровольцев составляет около 12 ч (в среднем от 10 до 13 ч для доз 0.05, 0.2 и 0.6 мг в день).
Популяционный анализ фармакокинетики (ФК) пасиреотида показал, что половая и расовая принадлежность не влияют на параметры ФК.
Особые категории пациентов
Пациенты в возрасте < 18 лет
Эффективность и безопасность препарата Сигнифор у пациентов младше 18 лет не установлена.
Пациенты > 65 лет
Данные анализа применения препарата у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга старше 65 лет дают основания полагать, что безопасность и эффективность применения препарата в данной популяции существенно не отличаются от применения у пациентов более молодого возраста.
Пациенты с нарушением функции почек
В данной группе пациентов отдельных клинических исследований не проводилось.
Однако так как в выведении пасиреотида у человека почечный клиренс существенной роли не играет, значительное влияние функции почек на концентрацию пасиреотида в крови представляется маловероятным.
Пациенты с нарушением функции печени
По данным клинического исследования у пациентов с нарушением функции печени (класса А, В и С по классификации Чайлд-Пью), при применении пасиреотида фармакокинетические показатели были заметно выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени: показатель AUCinf повышался на 60% и 79%, Сmax повышалась на 67% и 69%, a CL/F снижался на 37% и 44%, соответственно.
Показания к применению:
Лечение пациентов с болезнью Иценко-Кушинга, при невозможности проведения или неэффективности хирургического лечения.
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к пасиреотиду или любому другому компоненту препарата.
— Тяжелое нарушение функции печени (класс С по Чайлд-Пью).
— Детский возраст до 18 лет
— Период грудного вскармливания.
С осторожностью:
У пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом; с заболеваниями сердца и/или факторами риска развития брадикардии (клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда в анамнезе, атриовентрикулярная блокада высокой степени, хроническая сердечная недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, врожденный синдром удлинения интервала QT); у пациентов, принимающих антиаритмические средства или другие лекарственные средства, ведущие к удлинению интервала QT; у пациентов с гипокалиемией и/или гипомагниемией; у пациентов с нарушением функции печени; при беременности.
Беременность и лактация:
Применение пасиреотида при беременности не изучалось. В исследованиях на животных показано, что препарат может оказывать токсическое действие на репродуктивную функцию. Потенциальный риск для человека не известен. Препарат Сигнифор следует применять при беременности лишь в крайних случаях, если потенциальная польза превышает возможный риск.
В исследованиях пасиреотида у животных при его подкожном введении показано, что препарат проникает в молоко лактирующих животных.
Неизвестно, проникает ли пасиреотид в грудное молоко у человека. Поскольку риск для ребенка, получающего препарат с грудным молоком, исключить нельзя, в период грудного вскармливания применение препарата противопоказано.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Пасиреотид в умеренной степени связывается с белками плазмы, лишь в небольшой степени подвергается метаболизму. Пасиреотид является субстратом Р-гликопротеина (Р-ГП), но не ингибитором или индуктором Р-ГП. Нет данных, позволяющих предполагать, что в терапевтических концентрациях пасиреотид является:
— субстратом, ингибитором или индуктором цитохрома Р450;
— субстратом BCRP (белка резистентности рака молочной железы), ОСТ1 (транспортера органических катионов 1) или ОАТР (органические полипептиды — транспортеры анионов) 1В1, 1ВЗ,2В1;
— ингибитором UGT1A1 (уридиндифосфатглюкоронил- трансферазы, изоформа 1А1), белков- переносчиков ОАТ1 или ОАТЗ, ОАТР 1В1 или 1ВЗ, ОСТ1 или ОСТ2, Р-ГП, BCRP, белка-переносчика (MRP2) или В SEP (экспортирующей помпы желчных кислот).
В исследовании влияния ингибитора Р- ГП на фармакокинетику пасиреотида, при его подкожном введении одновременно с применением верапамила у здоровых добровольцев не отмечено изменения показателей биодоступности пасиреотида.
Фармакокинетические взаимодействия, влияющие на эффект пасиреотида
Существует риск увеличения концентрации (Сmах) пасиреотида, при одновременном применении его с другими ингибиторами Р-ГП (кетоконазол, циклоспорин, верапамил, кларитромицин), клинического подтверждения данного эффекта нет. Фармакокинетические взаимодействия, влияющие на эффект сопутствующих лекарственных средств Немногочисленные опубликованные данные свидетельствуют о том, что аналоги соматостатина опосредованно (через подавление секреции соматотропного гормона) могут снижать клиренс веществ, метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома Р450. Имеющиеся данные не позволяют исключить подобный эффект и у пасиреотида. Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс и метаболизирующимися преимущественно при участии изофермента CYP3A4 (хинидин, терфенадин).
В исследовании на собаках показано, что пасиреотид снижает концентрацию циклоспорина в крови за счет уменьшения всасывания последнего в кишечнике. Имеет ли место подобное взаимодействие у человека, неизвестно. В этой связи, в случае применения пасиреотида одновременно с циклоспорином может возникнуть необходимость в коррекции дозы циклоспорина.
Немногочисленные данные для других аналогов соматостатина позволяют предположить, что в случае применения пасиреотида одновременно с бромокриптином биодоступность последнего увеличивается.
Лекарственные средства, влияющие на интервал QT
Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять интервал QT: антиаритмические препараты (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), отдельные антибактериальные препараты (эритромицин для внутривенного применения, кларитромицин, моксифлоксацин) отдельные антипсихотические препараты (хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, галоперидол, тиаприд, амисульприд, сертиндол, метадон), некоторые блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов (терфенадин, астемизол, мизоластин), противомалярийные препараты (хлорохин, галофантрин, лумефантрин), некоторые противогрибковые препараты (кетоконазол).
Рекомендуется также контролировать частоту сердечных сокращений (ЧСС) у пациентов, принимающих одновременно пасиреотид и препараты, вызывающие брадикардию: бета-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол, соталол), м- холиноблокаторы (ипратропия бромид, оксибутинин), блокаторы «медленных» кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, бепридил) и антиаритмические препараты.
Инсулин и пероральные гипогликемические препараты
Пациентам, получающим инсулин или пероральные гипогликемические препараты, может потребоваться коррекция дозы (увеличение или уменьшение) данных препаратов после начала лечения пасиреотидом.
Способ применения и дозы:
Рекомендуемая начальная доза препарата Сигнифор составляет 0.9 мг подкожно (п/к) 2 раза в день. У пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом рекомендовано применение препарата в дозе 0.6 мг 2 раза в день. Увеличивать дозу препарата следует, исходя из клинической эффективности и переносимости у конкретного пациента. При необходимости увеличение начальной дозы с 0.6 мг 2 раза в день до 0.9 мг 2 раза в день возможно при хорошей переносимости начальной дозы. Индивидуальное снижение дозы возможно по решению лечащего врача у пациентов со стабильным терапевтическим ответом.
Следует проводить оценку эффективности лечения, которая проявляется в значимом снижении концентрации свободного кортизола в суточной моче и/или в уменьшении выраженности симптомов заболевания), при этом рекомендуется продолжать терапию пасиреотидом, пока сохраняется свободного кортизола в моче наблюдается через два месяца после начала терапии. Если пациент не ответил на проводимую терапию, следует рассмотреть возможность ее прекращения. При возникновении нежелательных явлений может потребоваться временное снижение дозы пасиреотида до 0.3 мг 2 раза в день.
Способ введения
Препарат Сигнифор предназначен для самостоятельного подкожного введения. Пациенты должны быть обучены врачом или другим медицинским работником технике введения препарата.
Вводить препарат два раза подряд в одно и то же место не рекомендуется. Препарат не следует вводить в те места, где имеются признаки воспаления или раздражения.
Предпочтительно выполнять подкожные инъекции в кожу верхней трети бедер и живота (за исключением области пупка и талии).
Применение у пациентов с нарушением функции почек
Коррекции дозы препарата не требуется.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функии печени средне степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) составляет 0,3 мг 2 раза в сутки.
Максимальная рекомендованная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по Чайлд-Пью) составляет 0,6 мг 2 раза в сутки.
У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по Чайлд-Пью) корректировать дозу препарата не требуется.
Применение у пациентов в возрасте > 65 лет
Коррекции дозы препарата не требуется.
Применение у пациентов в возрасте < 18 лет
У детей и подростков с болезнью Иценко- Кушинга применение препарата Сигнифор противопоказано, так как эффективность и безопасность препарата Сигнифор у пациентов младше 18 лет не установлена.
Особые указания:
Гипокортицизм
Лечение пасиреотидом приводит к быстрому снижению секреции АКТГ у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга. Быстрая и полная или почти полная супрессия секреции АКТГ может приводить к снижению концентрации кортизола плазмы крови и к развитию преходящего гипокортицизма. Случаи гипокортицизма были описаны у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга в исследованиях фазы III; гипокортицизм развивался, как правило, в первые два месяца лечения. В большинстве случаев данное состояние купировалось за счет снижения дозы пасиреотида и/или добавления краткосрочной терапии небольшими дозами глюкокортикостероидов (ГКС).
Необходимо контролировать состояние и инструктировать пациентов относительно возможного возникновения симптомов гипокортицизма (например, слабость, утомляемость, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, гипонатриемия или гипогликемия). В случае подтвержденного гипокортицизма может потребоваться временная заместительная терапия ГКС и/или снижение дозы пасиреотида, или перерыв в лечении.
Метаболизм глюкозы
У пациентов, получающих пасиреотид, возможно развитие гипергликемии (реже гипогликемии). Развитие гипергликемии, по-видимому, связано с уменьшением секреции инсулина (особенно в промежуток времени после введения препарата) и инкретиновых гормонов (например, ГПП-1 и ГИП).
Гипергликемия сильнее выражена у пациентов, имевших до начала терапии нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет. До начала применения пасиреотида следует оценить концентрацию глюкозы крови натощак и HbAlc. В течение первых 2-3 месяцев лечения пациенты должны самостоятельно контролировать концентрацию глюкозы в крови (натощак) с интервалами в одну неделю, а также в первые 2-4 недели после увеличения дозы препарата; впоследствии эти показатели должны контролироваться по мере клинической необходимости.
Если на фоне применения препарата Сигнифор у пациента развивается гипергликемия, рекомендовано применение гипогликемических средств или коррекция схемы их применения.
При лечении гипогликемическими препаратами отмечалось снижение концентраций HbAlc <7% и глюкозы крови натощак <130 мг/дл (7,2 ммоль/л) у 43 и 72% пациентов с болезнью Иценко- Кушинга, соответственно. При стойкой гипергликемии, плохо поддающейся коррекции при адекватной гипогликемической терапии, требуется снижение дозы пасиреотида или его отмена.
У пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и гипергликемией, плохо поддающейся коррекции (HbAlc >8% на фоне терапии гипогликемическими препаратами), повышен риск развития тяжелой гипергликемии и связанных с ней осложнений (например, кетоацидоза). У пациентов с гипергликемией, плохо поддающейся коррекции, перед началом применения пасиреотида следует усилить гликемический контроль и скорректировать терапию сахарного диабета.
Нарушения со стороны сердечнососудистой системы
На фоне применения пасиреотида отмечались случаи брадикардии. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с заболеванием сердца и/или факторами риска развития брадикардии (в частности у пациентов, в анамнезе которых имеется клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада высокой степени, хроническая сердечная недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков).
Может потребоваться коррекция дозы таких препаратов, как бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и др.
Пасиреотид следует с осторожностью применять у пациентов, у которых интервал QT либо уже удлинен, либо может быть удлинен с высокой вероятностью, в частности у пациентов:
— с врожденным синдромом удлинения интервала QT;
— с неконтролируемым или серьезным заболеванием сердца, в том числе, недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией; принимающих антиаритмические лекарственные препараты или другие лекарственные препараты, ведущие к удлинению интервала QT;
| — с гипокалиемией и/или гипомагниемией. Рекомендуется контролировать длину интервала QTc на фоне применения пасиреотида: электрокардиографическое исследование рекомендуется проводить перед началом лечения, а затем по клиническим показаниям. До начала терапии пасиреотидом у пациентов с гипокалиемией и гипомагниемией необходимо нормализовать содержание калия и магния в плазме крови; на фоне дальнейшего лечения следует периодически контролировать их концентрацию. Биохимические показатели функции печени Рекомендуется определять биохимические показатели функции печени (билирубин, активность «печеночных» ферментов) до начала терапии пасиреотидом, через 1-2 недели терапии, а затем ежемесячно на протяжении трех месяцев. Затем биохимические показатели функции печени исследуются по клиническим показаниям. Терапию препаратом Сигнифор следует прекратить, в случаях если: |
у пациента на фоне приема препарата Сигнифор развилась желтуха или другие признаки выраженного нарушения функции печени;
активность аспартатаминотрансферазы (ACT) или АЛТ повысилась до значений в 5 раз выше верхней границы нормы или выше;
— активность АЛТ и ACT достигла уровня в 3 раза выше верхней границы нормы, и концентрация билирубина достигла значений в 2 раза выше верхней границы нормы.
Если нарушение биохимических показателей функции печени предположительно связано с применением препарата, дальнейшее возобновление терапии препаратом Сигнифор не рекомендуется.
Холелитиаз
Холелитиаз — установленный неблагоприятный побочный эффект, связанный с длительным применением аналогов соматостатина, в том числе, пасиреотида. Рекомендуется проводить ультразвуковое исследование желчного пузыря до начала применения пасиреотида и через каждые 6-12 месяцев его применения.
Наличие камней в желчном пузыре у пациентов, получающих пасиреотид, в большинстве случаев не сопровождается клиническими проявлениями.
Желчнокаменную болезнь, сопровождающуюся характерной клинической симптоматикой, следует лечить в соответствии с принятой клинической практикой.
Гормоны гипофиза
Поскольку по своей фармакологической активности пасиреотид напоминает соматостатин, нельзя исключить, что на фоне его применения будет подавляться синтез не только АКТГ, но и других гипофизарных гормонов. В связи с этим, как перед началом лечения пасиреотидом, так и в ходе лечения (по клиническим показаниям) следует контролировать функцию гипофиза (определение концентрации тиреотропного гормона, гормона роста и др.), а также свободного тироксина.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема препарата Сигнифор(головная боль, утомляемость) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.
Побочные действия:
В клинических исследованиях II и III фазы препарат Сигнифор получал 201 пациент с болезнью Иценко-Кушинга. За исключением случаев развития гипокортицизма и более тяжелой степени гипергликемии, профиль безопасности препарата Сигнифор существенно не отличается от других аналогов соматостатина.
Большинство нежелательных явлений (НЯ) 3 и 4 степени тяжести были связаны с гипергликемией. Наиболее частыми НЯ (частота >10%) были диарея, тошнота, боль в животе, холелитиаз, гипергликемия, сахарный диабет, утомляемость и повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAlc).
Летальных исходов в ходе исследования не было.
Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом:
возникающие «очень часто» (>1/10), «часто» (>1/100; <1/10), «нечасто» (>1/1000; <1/100), «редко» (>1/10000; <1/1000), «очень редко» (<1/10000).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия.
Нарушения со стороны эндокринной системы: часто — надпочечниковая недостаточность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипергликемия, сахарный диабет; часто — сахарный диабет 2 типа, снижение аппетита.
Нарушения со стороны сердца: часто — синусовая брадикардия, удлинение интервала QT.
Нарушения со стороны сосудов: часто — артериальная гипотония.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, боль в животе, тошнота; часто — рвота, боль в верхних отделах живота.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — холелитиаз.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, зуд.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — реакция в месте введения, утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение HbAlc; часто — повышение концентрации глюкозы в крови, повышение активности липазы, амилазы, гамма-глутамилтрансферазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), увеличение протромбинового времени.
Описание отдельных нежелательных явлений
Нарушение метаболизма глюкозы
В исследовании III фазы у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга повышение концентрации глюкозы плазмы крови было наиболее частым лабораторным нарушением 3 степени (23,2% пациентов). У пациентов с нормогликемией на момент включения в исследование средний показатель HbAlc увеличивался в меньшей степени, чем у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом.
В течение первого месяца лечения средние показатели концентрации глюкозы плазмы крови натощак обычно увеличивались, а в последующие месяцы снижались и стабилизировались. В течение 28 дней после отмены пасиреотида показатели концентрации глюкозы плазмы крови натощак и HbAlc, как правило, снижались, но оставались выше исходных значений.
Данные длительного наблюдения отсутствуют. В ходе клинических исследований по причине развития гипергликемии препарат был отменен у 3,1% пациентов, по причине развития сахарного диабета — у 2,5%.
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта
Как и в случае других аналогов соматостатина, на фоне применения пасиреотида часто отмечались желудочно-кишечные расстройства. Обычно подобные явления характеризовались низкой степенью выраженности, не требовали вмешательства и разрешались на фоне продолжающегося лечения.
Реакции в месте введения
В клинических исследованиях у 13,6% пациентов отмечались реакции в месте введения препарата Сигнифор, среди них: боль в месте инъекции, эритема, гематома, кровоизлияние и зуд. Данные явления разрешались самопроизвольно и не требовали вмешательства.
Активность ферментов печени На фоне применения пасиреотида, также как и на фоне применения других аналогов соматостатина, отмечалось преходящее повышение активности ферментов печени. В большинстве случаев данные явления не сопровождались клинической симптоматикой, характеризовались низкой степенью выраженности и разрешались, несмотря на продолжение лечения. Было выявлено несколько случаев повышения активности АЛТ (в 3 раза выше верхней границы нормы) и билирубина (в 2 раза выше верхней границы нормы), которые возникали в течение первых 10 дней после начала применения препарата Сигнифор и разрешались на фоне прекращения лечения. Случаев лекарственного гепатита отмечено не было.
Активность ферментов поджелудочной железы
В клинических исследованиях на фоне приема пасиреотида отмечалось повышение активности липазы и амилазы, не сопровождавшееся клинической симптоматикой. Данные явления характеризовались низкой степенью выраженности и разрешались на фоне продолжения лечения. Тем не менее, развитие панкреатита следует считать возможной побочной реакцией аналогов соматостатина, так как желчнокаменная болезнь может быть ассоциирована с развитием острого панкреатита.
Передозировка:
У пациентов, получавших препарат Сигнифор, случаев передозировки отмечено не было. У здоровых добровольцев, получавших пасиреотид в дозах до 2,1 мг 2 раза в сутки, в качестве побочного явления часто отмечалась диарея.
В случае передозировки следует, основываясь на состоянии пациента, начать соответствующее симптоматическое лечение и проводить его до разрешения симптомов.
Срок годности: 2 года.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: NOVARTIS PHARMA STEIN, AG Швейцария (4603695003774)
