Торговое название препарата: Норвир (Norvir)
Международное непатентованное наименование: Ритонавир (Ritonavir)
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: Ритонавир (Ritonavir)
Фармакотерапевтическая группа: Противовирусное (ВИЧ) средство
Фармакологические свойства:
Механизм действия
Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к протеазе ВИЧ и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.
Противовирусная активность in vitro
Данные in vitro свидетельствуют о том, что ритонавир является активным в отношении всех типов ВИЧ, протестированных на различных первичных и трансформированных человеческих клеточных линиях. Концентрация препарата, которая ингибирует 50% и 90% вирусной репликации in vitro соответственно составляет приблизительно 0,02 мкМ и 0,11 мкМ. Аналогичная активность была показана при использовании азидотимидин-чувствительных (АЗТ-чувствительных) и АЗТ-резистентных штаммов ВИЧ. В исследованиях, в которых проводилось определение прямой клеточной токсичности ритонавира на некоторых клеточных линиях, не было выявлено прямой токсичности при использовании препарата в концентрациях до 35 мкМ; при этом терапевтический индекс in vitro составил минимум 1000.
Резистентность
Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к специфичным заменам аминокислот в кодонах 84 (Изолейцин на Валин), 82 (Валин на Фенилаланин), 71 (Аланин на Валин) и 46 (Метионин на Изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), показал, что мутации в гене протеазы ВИЧ появлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (Валин на Аланин/Фенилаланин), 54 (Изолейцин на Валин), 71 (Аланин на Валин/Треонин) и 36 (Изолейцин на Лейцин), в последующем сопровождались комбинациями дополнительных мутаций в пяти аминокислотных позициях. Было обнаружено, что наличие мутации 82 необходимо, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в 5 или более раз по сравнению с исходным уровнем in vitro.
Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром, в настоящее время не установлена.
Перекрестная резистентность к другим антиретровирусным препаратам
Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы не полностью исследована. Поэтому неизвестно, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы ВИЧ.
Серийные изоляты ВИЧ, полученные от шести пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от двух из этих пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от двух из пяти пациентов, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14 кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. in vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.
Фармакокинетика
При однократном приеме натощак ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 и 1000 мг, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составила от 3,92 до 123 мкг•ч/мл соответственно, максимальная концентрация (Сmax) была в пределах от 0,416 до 12,7 мкг/мл. Фармакокинетика ритонавира зависит от дозы; при увеличении дозы наблюдалось пропорциональное увеличение значений AUC и Сmax. Время достижения максимальной концентрации (Тmax) при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 3 часам. Почечный клиренс составляет менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении разных дозировок. Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. Плазменные концентрации ритонавира после назначения однократной дозы 100 мг в таблетках примерно составляют: 121,7±53,8 мкг ч/мл.
При назначении препарата во время приема пищи происходит небольшое снижение биодоступности таблеток ритонавира. При назначении однократной дозы таблеток ритонавира 100 мг одновременно с приемом умеренно жирной пищи (857 ккал, 31% калорийности приходится на жир) или пищи с высоким содержанием жира (907 ккал, 52% калорийности приходится на жир) наблюдалось снижение значений AUC и Cmax ритонавира в среднем на 20-23%.
При многократном приеме аккумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (C1/F). Было обнаружено, что остаточные концентрации ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Равновесная концентрация в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки достигается к концу 2 недели, при этом максимальная концентрация (Сmax) и остаточная концентрация в плазме (Ctrough) составляют соответственно 11,2 мкг/мл и 3,7 мкг/мл. В равновесном состоянии кажущийся клиренс у пациентов, принимавших 600 мг два раза в сутки, в среднем составляет 8,8±3,2 л/час. Период полувыведения ритонавира 3-5 час.
Клинически значимой разницы AUC и Сmax у мужчин и женщин не было отмечено.
Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.
Кажущийся объем распределения ритонавира составляет около 0,41±0,25 л/кг после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 мкг/мл.
Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.
Выведение ритонавира происходит в основном через кишечник (около 86%).
Особые группы пациентов
Дети
У детей в возрасте до 14 лет равновесный клиренс ритонавира при его приеме внутрь в дозе от 250 мг/м2 до 400 мг/м2 два раза в сутки был приблизительно в 1,5-1,7 раза выше, чем у взрослых. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 мг/м2 до 400 мг/м2 два раза в сутки у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, принимавших 600 мг (около 330 мг/м2) два раза в сутки.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика ритонавира пациентов 50-70 лет при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы ВИЧ не отличается от таковой пациентов более молодого возраста.
Пациенты с нарушением функции почек
В настоящее время специальных данных относительно этой группы пациентов нет. Однако, поскольку ритонавир активно связывается с белком, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с легкой печеночной недостаточностью действие ритонавира в дозе 400 мг при приеме 2 раза в сутки соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Таким образом, у пациентов с легкой печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью нет. Печеночная недостаточность легкой или умеренной степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.
Показания к применению:
ВИЧ-инфекция (у взрослых и детей старше 3 лет) в составе комбинированной терапии.
Противопоказания:
— установленная повышенная чувствительность к ритонавиру или к одному из компонентов препарата;
— тяжелая печеночная недостаточность;
— детский возраст до 3 лет;
— одновременное применение со следующими препаратами – алфузозин, амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин, эрготамин, энкаинид, флекаинид, пимозид, пропафенон, хинидин, терфенадин, мидазолам, триазолам, вориконазол, симвастатин, ловастатин, препараты зверобоя продырявленного, силденафил (только тогда, когда применяется для лечения легочной артериальной гипертензии), сальматерол, блонансерин.
— одновременное применение ритонавира, саквинавира и рифампицина.
С осторожностью: гепатит, другие сопутствующие заболевания печени, повышение активности «печеночных» ферментов, умеренная печеночная недостаточность.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Поскольку в настоящее время нет достаточных данных по опыту применения ритонавира у беременных женщин, его назначение у данной категории пациентов возможно лишь в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Данные об экскреции этого препарата с грудным молоком у женщин отсутствуют. ВИЧ-инфицированные женщинам не следует кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
При одновременном назначении препаратов, которые увеличивают активность CYP3A (например, фенобарбитала, карбамазепина, дексаметазона, фенитоина, рифампицина и рифабутина), ожидается усиление клиренса ритонавира и снижение его плазменных концентраций.
Табакокурение ассоциируется со снижением AUC ритонавира на 18%.
Ритонавир характеризуется высокой аффиностью к некоторым изоферментам цитохрома Р450 (CYP). В порядке уменьшения аффинности ритонавира эти ферменты можно расположить следующим образом: CYP3A4 > CYP2D6 > CYP2C9 > CYP2C19 >> CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. Имеются доказательства того, что ритонавир может индуцировать глюкуронозилтрансферазу, изоферменты CYP1A2, CYP2C9 и CYP2C19; таким образом, снижение плазменных концентраций одновременно назначаемых препаратов и потеря терапевтических эффектов в процессе использования ритонавира могут обуславливать необходимость изменения дозы этих препаратов. Одновременное применение ритонавира и препаратов, которые метаболизируется преимущественно при участии CYP3A, может приводить к увеличению плазменных концентраций другого препарата, что может сопровождаться усилением и увеличением продолжительности его терапевтических и побочных эффектов. При одновременном назначении таких препаратов с ритонавиром требуется тщательный контроль терапевтических и побочных эффектов. При одновременном назначении препаратов, которые интенсивно метаболизируется при участии CYP3A, может потребоваться снижение их дозы. При одновременном назначении ритонавира и дизопирамида, мексилетина, нефазодона и флуоксетина были выявлены кардиальные и неврологические эффекты.
Алпразолам
Одновременное назначение алпразолама и ритонавира приводит к статистически значимому увеличению средних значений Сmax для алпразолама (на 16%), но не средних значений AUC (на 12%). Аналогичным образом, статистически достоверное влияние было выявлено на кривую седативного эффекта, но не на выраженность седации. Небольшие психомоторные нарушения компенсировались эффектом накопленного опыта. Результаты, полученные при анализе фармакокинетики и фармакодинамики, не согласуются с фармакологическим эффектом алпразолама. Эти результаты не рассматриваются как клинически значимые.
Ампренавир
Возможно повышение концентрации ингибитора протеазы ВИЧ ампренавира при одновременном назначении с ритонавиром.
Бупропион
Бупропион в основном метаболизируется при участии CYP2B6. При одновременном назначении бупропиона и при повторном назначении доз ритонавира ожидается снижение концентраций бупропиона.
Буспирон
Буспирон в основном метаболизируется при участии CYP2B6. При одновременном назначении буспирона и препаратов, ингибирующих CYP3A, таких как ритонавир, ожидается значительное увеличение концентраций буспирона. При одновременном назначении с ритонавиром требуется снижение дозы или применение более низкой дозы буспирона.
Кларитромицин
Одновременное назначение ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов сопровождается выраженным ингибированием метаболизма кларитромицина. При одновременном назначении с ритонавиром Сmax кларитромицина увеличивается на 31%, Cmin – на 182%, AUC – на 77%. Было выявлено практически полное ингибирование образования 14-[R]-гидроксикларитромицина. В связи с наличием у кларитромицина широкого терапевтического диапазона у пациентов с нормальной функцией почек снижения дозы не требуется. Однако у пациентов с почечной недостаточностью следует провести коррекцию дозы следующим образом: у пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 60%, при клиренсе креатинина <30 мл/мин прием кларитромицина противопоказан. Кларитромицин не следует назначать одновременно с ритонавиром в дозах, превышающих 1 мг/сут.
Делавирдин
Делавирдин является ингибитором метаболизма, осуществляющегося при участии CYP3A. При одновременном назначении используемых в клинической практике доз делавирдина 400 мг три раза в день и ритонавира в дозе 600 мг два раза в день (n=12 ВИЧ-инфицированных пациентов) сообщалось об увеличении равновесных значений Сmax и AUC примерно на 50% и значения Cmin примерно на 75%. На основании сравнения исторических данных был сделан вывод о том, что фармакокинетика делавирдина под влиянием ритонавира не изменяется. При одновременном назначении с делавирдином необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы ритонавира.
Дезипрамин
При одновременном назначении ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и однократной дозы дезипрамина 100 мг происходит увеличение AUC дезипрамина в среднем на 145%. У пациентов, получающих данную комбинацию препаратов, необходимо рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы дезипрамина.
Диданозин
В фармакокинетическом исследовании было показано, что при одновременном назначении ритонавира в дозе 600 мг каждые 12 часов и диданозина (ддн) в дозе 200 мг каждые 12 часов происходит снижение равновесных значений Смакс и AUC ддн на 16% и 13% соответственно. И, наоборот, на фармакокинетику ритонавира было выявлено очень слабое влияние, либо его не было выявлено совсем. Изменения дозы ддн при одновременно назначении с ритонавиром не требуется; однако интервал между приемами доз этих двух препаратов должен составлять минимум 2,5 часа для того, чтобы избежать их несовместимости.
Дигоксин
Одновременное назначение ритонавира (300 мг 2 раза в день) и дигоксина приводит к значимому увеличению уровней дигоксина. При одновременном назначении ритонавира и дигоксина необходимо соблюдать осторожность и проводить соответствующий контроль сывороточных уровней дигоксина.
Эфавиренц
У здоровых добровольцев, получающих 500 мг ритонавира два раза в день и эфавиренц в дозе 600 мг один раз в день, равновесные значения AUC эфавиренца увеличивались на 21%. Одновременно наблюдалось увеличение AUC ритонавира на 17%
Флутиказона пропионат
При одновременном назначении ритонавира и флутиказона пропионата возможно увеличение концентраций последнего. Такую комбинацию необходимо назначать с осторожностью. Рассмотрите вопрос о назначении альтернативных флутиказону пропионату препаратов, особенно при долгосрочной терапии.
Фузидиевая кислота
При одновременном назначении ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, и фузидиевой кислоты ожидается увеличение уровней фузидиевой кислоты, а также увеличение плазменных концентраций ингибиторов протеазы ВИЧ.
Препараты Зверобоя продырявленного
Пациентам, принимающим ритонавир противопоказано одновременно использовать препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), так как при этом возможно увеличение плазменных концентраций ритонавира. Этот эффект может быть связан с индукцией CYP3A4 и может приводить к снижению терапевтической эффективности и развитию резистентности к ритонавиру
Индинавир
Ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, который осуществляется за счет CYP3A. У здоровых лиц при назначении ритонавира в дозе от 200 до 400 мг два раза в день одновременно с однократной дозой индинавира от 400 до 600 мг наблюдалось увеличение AUC индинавира от 185 до 475%, Сmax – от 21 до 110% и Cmin – в 11-33 раза по сравнению с этими же значениями, зафиксированными при назначении индинавира в дозе от 400 до 600 мг в форме монотерапии. При одновременном назначении 400 мг ритонавира и 400 мг индинавира два раза в день во время приема пищи были получены сходные значения AUC, выявлено увеличение значений Сmin в 4 раза и снижение значений Сmax от 50 до 60% по сравнению с аналогичными показателями, полученными при назначении индинавира в дозе 800 мг три раза в день на голодный желудок.
Одновременное назначение ритонавира и индинавира приводит к увеличению сывороточных концентраций индинавира. Данные об эффективности и безопасности этих комбинаций препаратов у пациентов ограничены. При назначении индинавира в дозе 800 мг два раза в день и более в сочетании с ритонавиром может увеличивать риск нефролитиаза. Рекомендуется адекватная гидратация и контроль за этими пациентами.
Кетоконазол
При одновременном назначении ритонавира (500 мг каждые 12 часов) и кетоконазола (200 мг в день) наблюдается увеличение средних значений AUC24 и Сmax кетоконазола на 244% и 55% соответственно. Средние значения времени полужизни кетоконазола увеличиваются с 2,7 до 13,2 часов. Средние значения AUC24 и Сmax ритонавира увеличиваются на 18% и 10% соответственно. Коррекции дозы ритонавира не требуется; однако кетоконазол в дозе 200 мг/сут и выше следует использовать в комбинации с ритонавиром с осторожностью и, возможно, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола.
Метадон
При одновременном назначении ритонавира и метадона ожидается снижение концентраций метадона. Может понадобиться увеличение дозы метадона.
Нелфинавир:
Взаимодействия между ритонавиром и нелфинавиром вероятно связаны как с ингибированием, так и с индукцией Р450. При одновременном назначении ритонавира в дозе 400 мг два раза в день наблюдается статистически значимое увеличение концентраций М8 (основного активного метаболита нелфинавира) и небольшое увеличение концентраций нелфинавира. В исследовании с участием 10 пациентов при назначении нелфинавира в дозе 750 мг и ритонавира в дозе 400 мг два раза в день были получены несколько более высокие значения AUC (160%), Сmax (121%) и Ctrough (123%) нелфинавира по сравнению с историческими данными для нелфинавира 750 мг три раза в день в форме монотерапии. Значение AUC для М8 возросло на 347%.
Пероральные контрацептивы и контрацептивные пластыри
Одновременное назначение ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и орального контрацептива в фиксированной комбинации может привести к снижению средних значений Сmax и AUC на 32% и 40% соответственно. Следует рассмотреть возможности увеличения дозы оральных контрацептивов или контрацептивных пластырей, содержащих этинилэстрадиол, или использование альтернативных методов контрацепции.
Рифабутин
В фармакокинетическом исследовании было показано, что одновременное назначение ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и рифабутина приводит к увеличению значений AUC в 4-35 раз для рифабутина и его активного метаболита 25-O-деацетилрифабутина соответственно. Значение этого взаимодействия было подтверждено в клинических исследованиях.
Рекомендуется снижение дозы рифабутина минимум на 3/4 по сравнению с обычной дозой, составляющей 300 мг/сут (например, 150 мг через день или три раза в неделю). Может потребоваться и большее снижение дозы.
Саквинавир
Ритонавир активно ингибирует метаболизм саквинавира, что приводит к значительному увеличению плазменных концентраций этого препарата. После применения комбинированного режима терапии с использованием твердых желатиновых капсул саквинавира (400 или 600 мг два раза в день) и ритонавира (400 или 600 мг два раза в день) в течение примерно четырех недель у ВИЧ-инфицированных пациентов значения AUC саквинавира были минимум в 17 раз выше по сравнению с историческими значениями AUC, полученными у пациентов при применении саквинавира в дозе 600 мг три раза в день без ритонавира. При назначении комбинированной терапии сроком до 24 недель с использованием доз ритонавира или саквинавира более 400 мг три раза в день наблюдалось увеличение частоты побочных эффектов. Значения экспозиции в плазме крови, достигаемые при назначении Инвиразы (твердые желатиновые капсулы саквинавира месилата) (400 мг 2 раза в день) и ритонавира (400 мг 2 раза в день), были сходными с аналогичными показателями, выявленными при применении Фортовазы (мягкие желатиновые капсулы саквинавира) (400 мг два раза в день) и ритонавира (400 мг два раза в день).
Не следует одновременно назначать саквинавир, ритонавир и рифампицин в связи с риском развития тяжелых гепатотоксических эффектов (которые проявляются увеличением уровней трансаминаз).
Препараты, применяемые при эректильной дисфункции
Силденафил: С особой осторожностью необходимо назначать силденафил у пациентов, получающих ритонавир. При одновременном назначении ритонавира и силденафила ожидается значительное увеличение концентраций силденафила (увеличение AUC в 11 раз), что может приводить к увеличению риска побочных эффектов, связанных с применением силденафила, включая гипотензию, обмороки, изменения зрения и пролонгированную эрекцию.
Тадалафил: тадалафил должен применяться с осторожностью. Его доза не должна превышать 10 мг 1 раз в 72 часа и использовать при условии строгого контроля побочных эффектов.
Варденафил: Варденафил должен применяться с осторожностью. Его доза не должна превышать 2,5 мг 1 раз в 72 часа и использовать при условии строгого контроля побочных эффектов.
Сульфаметоксазол/триметоприм
При одновременном назначении ритонавира в дозе 50 мг каждые 12 часов и сульфаметоксазона/триметоприма происходит снижение AUC сульфаметоксазона на 20% и увеличение AUC триметоприма на 20%. Изменения дозы сульфаметоксазона/триметоприма при одновременном проведении терапии ритонавиром не требуется.
Теофиллин
При одновременном назначении ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов и теофиллина происходит снижение AUC теофиллина на 43%. Может потребоваться увеличение дозы теофиллина.
Тразодон
При одновременном назначении ритонавира и тразодона может наблюдаться увеличение концентраций тразодона. Наблюдались такие побочные эффекты, как тошнота, головокружения, гипотензия и синкопальные состояния. При назначении тразодона одновременно с ингибитором CYP3A4, таким как ритонавир, следует помнить о том, что такую комбинацию следует применять с осторожностью и следует рассмотреть вопрос о снижении дозы тразодона.
Винкристин, винбластин
При одновременном назначении с ритонавиром возможно увеличение сывороточных концентраций этих препаратов, что может приводить к увеличению частоты развития побочных эффектов.
Вориконазол
При одновременном назначении ритонавира в дозе 400 мг каждые 12 часов происходит снижение равновесных значений AUC вориконазола в среднем на 82%; таким образом, одновременное назначение этих препаратов противопоказано (см. «Противопоказания »).
Варфарин
В фармакокинетическом исследовании многократное назначение доз ритонавира (400 мг 2 р/сут) оказывало различное влияние на фармакокинетику энантиомеров варфарина. Изменения значений AUC S-варфарина не были статистически достоверными, однако под влиянием ритонавира они подвергались значительным колебаниям. При одновременном назначении ритонавира было выявлено снижение AUC менее активного R-энантиомера варфарина в среднем на 33%. Связанное с этими изменениями влияние ритонавира на антикоагулянтный эффект варфарина на основании этих фармакокинетических данных предсказать сложно. В начале одновременного применения ритонавира и варфарина показано проведение частого мониторинга МНО (международного непатентованного отношения).
Зидовудин
При одновременном назначении ритонавира в дозе 300 мг каждые 6 часов и зидовудина (АЗТ) в дозе 200 мг каждые 8 часов происходит снижение значений Сmax и AUC зидовудина соответственно на 27% и 25%. И, наоборот, на фармакокинетику ритонавира был выявлен очень слабый эффект, либо он отсутствовал полностью.
Изменения дозы АЗТ при одновременном проведении терапии ритонавиром не требуется.
Таблица 1
Изменения значений AUC и Cmax при одновременном назначении ритонавира с другими препаратами
|
Препарат |
Эффекты на ритонавир и доза ритонавира |
n |
AUC % (95% ДИ*) |
Сmax % (95%ДИ) |
| Кларитромицин 500 мг каждые 12 часов 4 дня | 200 мг каждые 8 часов 4 дня | 22 | ↑12% (2, 23%) | ↑15% (2,28%) |
| Диданозин 200 мг каждые 12 часов 4 дня | 600 мг каждые 12 часов 4 дня | 12 | ↔ | ↔ |
| Флуканозол 400 мг в первый день, 200 мг в день в течение 4 дней | 200 мг каждые 6 часов 4 дня | 8 | ↑12% (5, 20%) | ↑15% (7,22%) |
| Флуоксетин 30 мг каждые 12 часов 8 дней | 600 мг однократно | 16 | ↑19% (7, 34%) | ↔ |
| Рифампин 600 мг или 300 мг в сутки в течение 10 дней | 500 мг каждые 12 часов 20 дней | 7,9* | ↓35% (7, 55%) | ↓25% (-5, 46%) |
| Зидовудин 200 мг каждые 8 часов 4 дня | 300 мг каждые 6 часов 4 дня | 10 | ↔ | ↔ |
↑увеличение
↓снижение
↔отсутствие изменений
— ДИ – доверительный интервал
— Возможно значительное (трехкратное) повышение AUC при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: алфентанил, фентанил, лидокаин, эритромицин, фузидиевая кислота, карбамазепин, нефазодон, сертралин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, лоратадин, рифабутин, хинин, амлодипин, дилтиазем, фелодипин, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, верапамил, тамоксифен, бромокриптин, атазанавир, дарунавир, (фос)ампренавир, индинавир, саквинавир, типранавир, аторвастатин, циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус (рапамицин), силденафил, показанный для лечения эректильной дисфункции, тадалафил, варденафил, буспирон, дексаметазон, флутиказон.
— Возможно умеренное (1,5-3 кратное) повышение AUC при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: гидрокодон, оксикодон, пропоксифен, трамадол, дизопирамид, мексилетин, кларитромицин, клоназепам, этоксуксимид, амитриптилин, кламипрамин, дезипрамин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин, тримипрамин, флуоксетин, пароксетин, тразодон, венлафаксин, дронабинол, ондансетрон, метопролол, пенбутолол, пиндолол, тимолол, этопозид, паклитаксел, винбластин, винкритин, маравирок, розувастатин, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, рисперидон, тиоридазин, хлоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, золпидем, преднизон, дексфенфлурамин, метамфетамин. Возможно умеренное (1,5-3 кратное) повышение или понижение AUC при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: диклофенак, фторбипрофен, ибупрофен, индометацин, пироксикам, лозартан, прогуанил, лансопразол, омепразол, пропранолол, циклофосфамид, изофосфамид, глимепирид, глипизид, глибурид, толбутамид, Нет данных о возможных взаимодействиях с ритонавиром для нижеперечисленных препаратов: ацетилметадол (LAAM), набуметон, сулиндак, токаинид, фенобарбитал, доксепин, флувоксамин, прохлорпиразин, прометазин, доксазозин, празозин, теразозин, этионамид, албендазол, хлорохин, метронидазол, примахин, пириметамин, триметрексат, бетаксолол, даунорубицин, доксорубицин, метисергид, пентоксифиллин, невирапин, гемфиброзил, метилфенидат. Возможно понижение AUC при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: кодеин, гидроморфон, меперидин, метадон, морфин, кетопрофен, кеторолак, напроксен, теофиллин, дивалпроекс, ламотриджин, фенитоин, бупропион, дифеноксилат, лоперамид, метоклопрамид, атовакон, клофибрат, клозапин, лоразепам. оксазепам, пропофол, темазепам, этинилэстраднол.
Способ применения и дозы:
При приеме внутрь взрослым — по 600 мг 2 раза/сут. Для уменьшения побочного действия в первый день можно применять по 300 мг 2 раза/сут с последующим постепенным увеличением дозы на 100 мг до достижения рекомендуемой дозы.
У детей рекомендуется применять в комбинации с противовирусными аналогами нуклеозидов. Рекомендуемая доза составляет по 400 мг/м2 2 раза/сут. Для уменьшения побочного действия можно начинать прием с дозы 250 мг/м2, с дальнейшим увеличением через каждые 2-3 дня на 50 мг/м2 на прием до тех пор, пока не будет достигнута доза 400 мг/м2 2 раза/сут. Определение дозы для детей рекомендуется проводить по специальной таблице-номограмме.
Особые указания:
С осторожностью применяют у пациентов с заболеваниями печени.
В период лечения необходимо регулярно контролировать показатели функции печени у пациентов с предшествующим повышением уровня ферментов печени и при гепатите, а также при длительном лечении и у пациентов пожилого возраста.
У пациентов с гемофилией A и B типов в отдельных случаях повышается вероятность развития кровотечения (появление кожных и суставных гематом).
Побочные действия:
Со стороны пищеварительной системы: часто — анорексия, тошнота, рвота, диарея, сухость во рту, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, отрыжка, метеоризм, нарушения функциональных проб печени; увеличение печеночных и пищеварительных ферментов.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — страх, бессонница, парестезии вокруг рта и на периферии, головокружение, сонливость.
Со стороны дыхательной системы: возможны ларингит, кашель, фарингит.
Со стороны системы кроветворения: снижение гемоглобина, снижение гематокрита, снижение числа эритроцитов, снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов.
Со стороны обмена веществ: увеличение мочевой кислоты, гиперлипидемия, потеря массы тела, уменьшение содержания калия, увеличение триглицеридов.
Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, повышенное потоотделение.
Прочие: расширение периферических сосудов, миалгии.
Передозировка: Нет данных.
Срок годности: 2 года.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: Эбботт ГмбХ и Ко.КГ (Германия); ЭББОТТ ЛЭБОРАТОРИЗ ООО (Россия) (8054083005454)
