Торговое название препарата: Ноксафил (Noxafil)
Международное непатентованное наименование: Позаконазол (Posaconazole)
Лекарственная форма: Суспензия для приема внутрь
Действующее вещество: Позаконазол (Posaconazole)
Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковое средство
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика:
Позаконазол ингибирует фермент ланостерол-14α-деметилазу (CYP51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов.
Микробиология
В экспериментах in vitro и в клинических исследованиях позаконазол продемонстрировал активность против следующих микроорганизмов: Aspergillus spp. (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, А. nidulans, A. niger, A. ustus, A. ochraceus), Candida spp. (C. albicans, C. glabrata, С. krusei, C. parapsilosis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp., Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Rhizopus spp.
В экспериментах in vitro позаконазол продемонстрировал активность также против следующих микроорганизмов: Candida spp. (С. dubliniensis, С. famata, С. guilliermondii, С. tropicalis, С. inconspicua, С. lipolytica, С. norvegensis, С. pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii. Однако эффективность и безопасность применения позаконазола при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не были изучены непосредственно в клинических исследованиях.
Ноксафил отличается широким спектром противогрибковой активности. Он действует против возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, включая штаммы, резистентные к другим противогрибковым средствам:
— грибы рода Candida spp. (в т.ч. штаммов С. albicans, резистентных к флуконазолу, итраконазолу и вориконазолу);
— С. glabrata и С. krusei, резистентных или менее чувствительных к флуконазолу;
— С. lusitaniae, резистентных или менее чувствительных к амфотерицину В);
— грибы рода Aspergillus spp. (в т.ч. изолятов Aspergillus spp., резистентных к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В);
— возбудители зигомикоза, невосприимчивые к другим азольным противогрибковым средствам (например, Absida spp., Mucor spp., Rhizopus spp. и Rhizomucor spp.).
Ноксафил продемонстрировал фунгицидную активность в экспериментах in vitro в отношении таких штаммов как:
— Aspergillus spp.;
— диморфных грибов (Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Penicillium mameffei, Coccidioides immitis);
— некоторых штаммов Candida spp..
Устойчивость
В лабораторных условиях не удалось получить штаммов С. albicans, устойчивых к позаконазолу. Спонтанно мутировавшие лабораторные штаммы Aspergillus fumigatus, показавшие снижение чувствительности к позаконазолу, встречались с частотой от 1×10-8 до 1×10-9. Клинические изоляты Candida albicans и Aspergillus fumigatus со сниженной чувствительностью к позаконазолу встречаются редко. В этих редких случаях не установлено отчетливой зависимости между сниженной чувствительностью к позаконазолу и его клинической неэффективностью. Случаи клинической эффективности позаконазола наблюдались при микозах, обусловленных устойчивыми к азольным противогрибковым средствам или амфотерицину В возбудителями, против которых позаконазол был активен in vitro. Критерии клинического значения чувствительности in vitro каких-либо грибов к позаконазолу не установлены.
Сочетание с другими противогрибковыми средствами
При исследовании комбинаций позаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не было или почти не было выявлено антагонизма противогрибковых препаратов, в некоторых случаях отмечали аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.
Фармакокинетика:
Абсорбция
Продолжительность абсорбции позаконазола составляет, в среднем, от 3 до 5 часов. Позаконазол отличается линейной фармакокинетикой при однократном или многократном приеме в дозах до 800 мг. При использовании позаконазола в дозах более 800 мг в сутки увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Изменение pH желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола. Разделение приема суточной дозы позаконазола на два этапа (прием два раза в день по 400 мг) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приемом 800 мг.
Влияние пищи на абсорбцию при пероральном приеме (у здоровых добровольцев)
По сравнению с приемом натощак, AUC (площадь под фармакокинетической кривой) позаконазола при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 г жира) увеличивается примерно в 2,6 раза, а при приеме с жирной пищей (примерно 50 г жира) — в 4 раза.
Распределение
Позаконазол отличается большим объемом распределения (1774 л), что свидетельствует о распространенном проникновении препарата в ткани. Более 98% препарата связывается с белками, преимущественно с альбумином плазмы крови.
Метаболизм
Позаконазол не образует активных циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрация изменяется под действием ингибиторов изоферментов CYP450. Из числа циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные конъюгаты позаконазола и небольшая доля окисленных (через CYP450) метаболитов. Экскреция метаболитов через почки и через кишечник составляет примерно 17% от введенной дозы.
Экскреция
Позаконазол медленно выводится из организма, средний период полувыведения (t1/2) составляет 35 часов (от 20 до 66 часов), а общий клиренс 32 л/ч. Препарат выводится преимущественно через кишечник (77%), при этом основная часть (66%) приходится на исходное вещество. Почечный клиренс составляет незначительную часть элиминации — примерно 14% (исходное вещество составляет менее 0,2%). Равновесное состояние достигается через 7-10 дней многократного применения препарата.
Фармакокинетика у особых категорий пациентов
Дети (моложе 18 лет)
После применения позаконазола в суточной дозе 800 мг, разделенной на несколько приемов, концентрация препарата в плазме у больных в возрасте 8-17 лет была сравнима с этим показателем у пациентов в возрасте 18-64 лет (в среднем, 776 нг/мл и 817 нг/мл, соответственно). Фармакокинетических данных для детей младше 8 лет не имеется.
Пожилые (≥ 65 лет)
У пожилых людей отмечено увеличение Сmах (на 26%) и AUC (на 29%) по сравнению с людьми в возрасте 18-45 лет. Однако в клинических исследованиях показатели безопасности позаконазола у людей молодого и пожилого возраста были сходными. Поэтому корректировки дозы в зависимости от возраста не требуется.
Пол
Фармакокинетика позаконазола у мужчин и женщин не различается. Нет необходимости в изменении дозы препарата в зависимости от пола.
Расовая принадлежность
Отмечено небольшое (на 16%) снижение AUC и Сmах позаконазола у лиц негроидной расы по сравнению с европеоидами. Корректировки дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.
Почечная недостаточность
При однократном применении позаконазола легкая и умеренная почечная недостаточность (n=18, Сlсг ≥20 мл/мин/1,73 м2) не оказывала влияния на фармакокинетику препарата, поэтому корректировки дозы у этой категории пациентов не требуется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (n=6, Сlсг <20 мл/мин/1,73 м2) AUC позаконазола сильно варьировалась (коэффициент вариации 96%) по сравнению с другими пациентами с почечной недостаточностью (коэффициент вариации <40%). Однако, поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, маловероятно, что тяжелая почечная недостаточность влияет на фармакокинетику препарата, поэтому корректировки дозы не требуется и в этом случае.
Печеночная недостаточность
У больных с печеночной недостаточностью отмечено увеличение периода полувыведения (26,6, 35,3 и 46,1 часа для легкой, умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности по Чайлд-Пью соответственно), по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (22,1 часа). Ввиду ограниченности фармакокинетических данных рекомендации по корректировке дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не разработаны.
Показания к применению:
Профилактика инвазивных грибковых инфекций — при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций, например у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммуносупрессоров.
Лечение инвазивных грибковых инфекций:
— инвазивный кандидоз или кандидоз пищевода, рефрактерные к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств.
— инвазивный аспергиллез, рефрактерный к амфотерицину В или итраконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств.
— зигомикоз (мукормикоз), криптококкоз, рефрактерные к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при их непереносимости.
— фузариоз, рефрактерный к амфотерицину В, или при его непереносимости.
— хромомикоз и мицетома, рефрактерные к итраконазолу, или при его непереносимости.
— кокцидиоидоз, рефрактерный к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств.
Рефрактерностью считается прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения состояния пациента после лечения в течение 7 дней (при кандидемии — в течение 3 дней, при кандидозе пищевода — в течение 14 дней, при других формах инвазивного кандидоза — 7 дней).
Лечение орофарингеального кандидоза — терапия первой линии у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.
Совместное применение с:
— алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в крови и развития эрготизма);
— субстратами CYP3A4 — терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови, последующего удлинения интервала QTc и, в редких случаях, развития пируэтной желудочковой тахикардии (torsades de pointes);
— ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы — симвастатином, ловастатином и аторвастатином (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови и развития рабдомиолиза).
С осторожностью:
— При повышенной чувствительности к другим азольным соединениям в анамнезе;
— при тяжелом нарушении функции печени;
— при врожденном или приобретенном удлинении интервала QTc; при кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью; при синусовой брадикардии; при диагностированных симптоматических аритмиях; при совместном приеме с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc (кроме перечисленных в разделе «Противопоказания») — в связи с повышенным риском развития нарушений сердечного ритма.
Беременность и лактация:
Информации о применении позаконазола у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на плод. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам, способным к деторождению, рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения позаконазолом. Использование позаконазола во время беременности противопоказано, если преимущества лечения для женщины значительно не перевешивают потенциальный риск для плода.
Позаконазол экскретируется с молоком у лактирующих крыс. Экскреция позаконазола с молоком у людей не изучена. При назначении позаконазола кормление грудью следует прекратить.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Влияние других лекарственных средств на позаконазол
Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения Р-гликопротеином (P-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, определенные противоэпилептические средства и др.) P-gp могут повышать или снижать, соответственно, концентрацию позаконазола в плазме.
Эфавиренз (400 мг, 1 раз в день) снижает Сmах (максимальную концентрацию в плазме) и AUC (площадь под фармакокинетической кривой) для позаконазола на 45% и 50% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и эфавиренза, если преимущества такого применения не превышают его риска для данного пациента.
Рифабутин (300 мг, 1 раз в день) снижает Сmах и AUC для позаконазола на 57% и 51%, соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина или сходных индукторов Р450 (например, рифампицина), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента. (См. также ниже влияние позаконазола на концентрацию рифабутина в плазме.)
Фенитоин (200 мг, 1 раз в день) снижает Сmах и AUC для позаконазола на 41% и 50%, соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторов Р450 (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы: в случае приема позаконазола совместно с циметидином (400 мг, 2 раза в день), Сmах и AUC позаконазола может снижаться на 39%. Эффект связан с уменьшением абсорбции, вероятно, вторичной к снижению кислотности желудочного сока. Следует избегать совместного применения позаконазола и циметидина, если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента. Влияние других блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторов протонной помпы, способных снижать кислотность желудочного сока в течение нескольких часов, на концентрацию позаконазола в плазме не изучено, однако из-за вероятного снижения биодоступности позаконазола следует, по возможности, избегать его совместного применения с этими препаратами.
Фосампренавир: совместное применение фосампренавира и позаконазола может привести к снижению концентрации позаконазола в плазме крови. Если необходимо совместное применение, рекомендуется тщательно отслеживать возможное развитие грибковой инфекции. Повторный прием фосампренавира (700 мг 2 раза в день х 10 дней) снижает Сmах и AUC позаконазола (при приеме 200 мг 1 раз в день в первый день, 200 мг 2 раза в день на второй день, далее 400 мг 2 раза в день х 8 дней) на 21% и 23% соответственно.
Влияние позаконазола на другие лекарственные средства
Позаконазол является ингибитором изофермента CYP3A4. Прием позаконазола в дозе 200 мг 1 раз в день повышает концентрацию (AUC) мидазолама — субстрата изофермента CYP3A4 — на 83% после его внутривенного введения. Следует соблюдать осторожность при совместном применении позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4, вводимых внутривенно, при этом может потребоваться снижение дозы субстратов изофермента CYP3A4. Влияние позаконазола на концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме при их приеме внутрь не изучено, но можно ожидать, что оно будет намного более выражено, чем при внутривенном введении субстратов. Если позаконазол применяют совместно с субстратами изофермента CYP3A4, принимаемыми внутрь, которые при повышении концентрации в плазме могут вызывать серьезные нежелательные явления, то следует тщательно контролировать концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в крови и отслеживать возможное развитие нежелательных явлений и, при необходимости, снижать их дозу.
Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин и хинидин (субстраты изофермента CYP3A4): совместное применение терфенадина, астемизола, совместного применение терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина с позаконазолом противопоказано, т.к. может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, с последующим удлинением интервала QT и, в редких случаях, развитием пируэтной желудочковой тахикардии.
Алкалоиды спорыньи: позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина), что может привести к отравлению- эрготизму. Совместное применение алкалоидов спорыньи и позаконазола противопоказано.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемые в основном изоферментом CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин): применение позаконазола в дозе 50, 100 и 200 мг 1 раз в день в течение 13 дней повышает Сmах и AUC симвастатина (40 мг 1 раз в день) в среднем в 7,4-11,4 раза и в 5,7-10,6 раза соответственно. Повышение концентрации в крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может быть связано с развитием рабдомиолиза. Совместное применение позаконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых в основном изоферментом CYP3A4, противопоказано.
Алкалоиды барвинка: позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина), что может вызвать нейротоксические реакции. Поэтому следует избегать совместного применения позаконазола и алкалоидов барвинка, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента. При необходимости совместного применения этих препаратов рекомендуется корректировать дозу алкалоида барвинка.
Рифабутин: позаконазол повышает Сmах и AUC рифабутина на 31% и 72% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента (см. выше о влиянии рифабутина на концентрацию позаконазола в плазме). При совместном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать клеточный состав крови и наличие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (например, увеита).
Циклоспорин: у пациентов, перенесших пересадку сердца и регулярно принимающих постоянную дозу циклоспорина, позаконазол в дозе 200 мг 1 раз в день повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозы. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьезных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай развития фатальной лейкоэнцефалопатии. Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, адаптируя, при необходимости, дозу циклоспорина.
Такролимус: позаконазол повышает Сmах и AUC такролимуса (разовая доза — 0,05 мг/кг массы тела) на 121% и 358% соответственно. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшие госпитализации и/или прекращения приема позаконазола. При назначении позаконазола пациентам, принимающим такролимус, доза последнего должна быть снижена (например, до 1/3 от текущей дозы). После начала совместного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать его дозу.
Сиролимус: у здоровых добровольцев применение позаконазола (400 мг, 2 раза в день в течение 16 дней) повышает Сmах и AUC сиролимуса (2 мг, 1 раз в день) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раз соответственно. При назначении лечения позаконазолом пациентам, принимающим сиролимус, доза последнего должна быть уменьшена (например, до 1/10 от принимаемой дозы). При этом необходимо часто мониторировать концентрацию сиролимуса в крови. Рекомендуется контролировать концентрацию сиролимуса в крою перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, корректируя, при необходимости, дозу сиролимуса.
Зидовудин, ламивудин, индинавир: клинические исследования показали отсутствие клинически значимого взаимодействия зидовудина, ламивудина и индинавира с позаконазолом, в связи с чем коррекции их режима дозирования не требуется.
Антиретровирусные препараты: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает концентрацию этих антиретровирусных препаратов в крови. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.
Ингибиторы ВИЧ-протеазы: поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает концентрацию этих антиретровирусных препаратов в крови. У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 мг, 2 раза в день в течение 7 дней) повышает Сmах и AUC атазанавира (300 мг, 1 раз в день в течение 7 дней) в среднем в 2,6 раза и в 3,7 раза соответственно. Применение позаконазола у здоровых добровольцев (400 мг, 2 раза в день в течение 7 дней) повышает Сmах и AUC атазанавира в меньшей степени при совместном применении с ритонавиром (300 мг атазанавира плюс 100 мг ритонавира, 1 раз в день в течение 7 дней) — в среднем в 1,5 раза и в 2,5 раза соответственно. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.
Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4: применение позаконазола в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 7 дней повышает Сmах и AUC мидазолама (0,4 мг внутривенно, 1 раз в день) в среднем в 1,3 раза и в 4,6 раза соответственно. Применение позаконазола в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 7 дней повышает Сmах и AUC мидазолама (при его внутривенном введении) в 1,6 раза и в 6,2 раза соответственно. Оба режима дозирования позаконазола увеличивают Сmах и AUC мидазолама, применяемого внутрь в дозе 2 мг 1 раз в день, в 2,2 раза и в 4,5 раза соответственно. Кроме того, применение позаконазола в дозах 200 мг и 400 мг увеличивает время полувыведения мидазолама примерно с 3-4 часов до 8-10 часов при совместном применении. Следует соблюдать осторожность при назначении бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, пациентам, получающим позаконазол.
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин): при совместном применении с позаконазолом рекомендуется часто контролировать наличие побочных и токсических реакций, связанных с действием блокаторов «медленных» кальциевых каналов, и, при необходимости, корректировать дозу этих препаратов.
Дигоксин: введение других азолов сопровождается повышением концентрации дигоксина в крови. Поэтому позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем, следует контролировать его концентрацию при совместном применении с позаконазолом и по окончании сочетанной терапии.
Производные сульфонилмочевины: у некоторых здоровых добровольцев при совместном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих производные сульфонилмочевины и позаконазол.
Способ применения и дозы:
Внутрь; принимать во время еды. Пациенты, которые не могут совмещать прием препарата с обычной пищей, для улучшения абсорбции позаконазола должны принимать препарат одновременно с приемом жидких нутрицевтиков.
Перед употреблением суспензию необходимо тщательно взболтать.
Для лечения инвазивных грибковых инфекций назначают по 400 мг 2 раза/сут. Пациентам, которые не могут принимать препарат с едой или пищевыми добавками, рекомендуется назначать по 200 мг 4 раза/сут. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения.
Для лечения орофарингеального кандидоза в первый день лечения назначают 200 мг 1 раз/сут (вводная доза), затем по 100 мг 1 раз/сут в течение последующих 13 дней.
Для лечения орофарингеального кандидоза, рефрактерного к итраконазопу и/или флуконазолу назначают по 400 мг 2 раза/сут. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента и эффективности проводимого лечения.
Увеличение дозы позаконазола свыше 800 мг/сут не приводит к повышению эффективности лечения.
Для профилактики инвазивных грибковых инфекций назначают по 200 мг 3 раза/сут. Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности нейтропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500/мкл.
При нарушении функции почек коррекции дозы не требуется.
Фармакокинетические данные по применению позаконазола при нарушении функции печени ограничены, поэтому рекомендации по коррекции дозы у данной группы пациентов не разработаны. У небольшого числа пациентов со сниженной функцией печени наблюдалось увеличение T1/2 позаконазола.
Особые указания:
Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов микробиологического исследования, однако после их получения следует произвести адекватную коррекцию противогрибковой терапии.
Информации о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями нет, однако следует соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.
В клинических исследованиях были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (например, от слабого до умеренного повышения активности АЛТ, ACT, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови) во время лечения позаконазолом. Эти реакции наблюдали, главным образом, у пациентов с тяжелыми фоновыми заболеваниями (например, онкогематологическими) и они не были основанием для прекращения терапии. Повышение показателей функциональных печеночных тестов было обратимым и завершалось после прекращения терапии, а в некоторых случаях наблюдали нормализацию функциональных показателей до прекращения терапии.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У таких пациентов удлинение T1/2 позаконазола может привести к усилению его действия. Пациенты, у которых на фоне терапии позаконазолом отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьезного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль функции печени (в частности, определение уровня АЛТ, ACT, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови).
Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция, и при необходимости, производить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.
Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с выраженной дисфункцией ЖКТ, которая может привести к снижению концентрации позаконазола в крови (например, при выраженной диарее или рвоте), ограничены. Таких пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможной активизации грибковой инфекции.
Использование в педиатрии.
Эффективность и безопасность применения позаконазола у детей в возрасте до 13 лет не установлены.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Данных о влиянии позаконазола на способность управлять автомобилем и другими механизмами не имеется.
Побочные действия:
Со стороны системы кроветворения: часто — нейтропения; иногда — тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, кровотечения (неуточненные).
Со стороны свертывающей системы крови: редко — нарушения свертывания крови (неуточненные).
Со стороны эндокринной системы: редко — надпочечниковая недостаточность, снижение уровня гонадотропинов.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — парестезии, головокружение, сонливость, головная боль; иногда — судороги, невропатия, гипестезия, тремор; редко — обморок, энцефалопатия, периферическая невропатия, психоз, депрессия.
Со стороны органов чувств: иногда — нечеткость зрения; редко — диплопия, скотома (дефект поля зрения), нарушения слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — удлинение интервала QTc/QT, изменения на ЭКГ, пальпитация, повышение или понижение АД; редко — желудочковая аритмия типа «пируэт», внезапная смерть, желудочковая тахикардия, остановка сердца и дыхания, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен (неуточненный).
Со стороны дыхательной системы: редко — легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: часто — рвота, тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, вздутие живота, анорексия, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ, увеличение содержания билирубина в крови; иногда — панкреатит, повреждение гепатоцитов, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости; редко — желудочно-кишечное кровотечение, непроходимость кишечника, печеночная недостаточность, холестатический гепатит, холестаз, гепатоспленомегалия, болезненность печени, астериксис (печеночный тремор).
Дерматологические реакции: часто — кожная сыпь; иногда — алопеция; редко — везикулярная сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: иногда — боль в спине.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда — острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение содержания сывороточного креатинина; редко — интерстициальный нефрит, почечно-канальцевый ацидоз.
Со стороны половой системы: иногда — нарушения менструального цикла; редко — болезненность молочных желез.
Прочие: часто — лихорадка, астения, утомление; иногда — отеки, слабость, боль, озноб, недомогание; редко — отек языка, отек лица.
Аллергические реакции: иногда — анафилактические реакции; редко — синдром Стивенса-Джонсона, реакции повышенной чувствительности.
Со стороны лабораторных показателей: часто — нарушение электролитного баланса; иногда — гипергликемия.
Передозировка:
У пациентов, получавших позаконазол в дозах до 1600 мг/день, не выявляли дополнительных нежелательных явлений по сравнению с теми, кто получал более низкие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, который принимал препарат по 1200 мг 2 раза в день в течение 3 дней. Нежелательных явлений, связанных с передозировкой, у данного пациента отмечено не было. Позаконазол не выводится при помощи гемодиализа.
Срок годности: 2 года. Использовать в течение 4 недель после вскрытия флакона.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: SCHERING-PLOUGH S.A. (Франция)
