Торговое название препарата: Мультак (Multaque)
Международное непатентованное наименование: Дронедарон (Dronedarone)
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: Дронедарон (Dronedarone)
Фармакотерапевтическая группа: Антиаритмическое средство
Фармакологические свойства:
Действующее вещество препарата — дронедарон — обладает электрофизиологическими свойствами, характерными для всех четырех классов антиаритмиков по классификации Воген-Вильямса. Дронедарон является блокатором нескольких ионных каналов, ингибирующим калиевые токи (эффект антиаритмиков III класса), включая выходящий калиевый ток задержанного выпрямления, активируемый ацетилхолином (IK (Ach)), сверхбыстрый выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKur), быстрый выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IКr) и медленный выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKs). За счет этого происходит удлинение потенциала действия и рефрактерного периода клеток миокарда. Дронедарон также ингибирует натриевые токи (эффект антиаритмиков IB класса) и кальциевые токи (эффект антиаритмиков IV класса). Дронедарон является неконкурентным антагонистом адренергической активности (эффект антиаритмиков II класса).
Дронедарон обладает сосудорасширяющим действием, связанным с активацией синтеза оксида азота и более выраженным в коронарных, чем в периферических артериях.
Дронедарон оказывает непрямое антиадренергическое действие, снижает опосредуемую через альфа-адренергические рецепторы реакцию артериального давления на эпинефрин (адреналин) и опосредуемую через бета1- и бета2-адренергические рецепторы реакции на изопротеренол.
Показания к применению:
— мерцание предсердий или трепетание предсердий в анамнезе или в настоящее время (для снижения риска госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний).
Противопоказания:
— атриовентрикулярная блокада II или III степени или синдром слабости синусового узла (за исключением применения у пациентов с функционирующим искусственным водителем ритма);
— выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений менее 50 уд/мин);
— продолжительность интервала QTc ≥ 500мс;
— хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA или хроническая сердечная недостаточность III функционального класса по классификации NYHA с недавней декомпенсацией, потребовавшей госпитализации или направления в специализированную клинику;
— одновременный прием сильных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон и ритонавир;
— одновременный прием препаратов, способных вызывать развитие пароксизмальных тахикардии, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа ‘пируэт’: фенотиазинов, цизаприда, бепридила, трициклических антидепрессантов, терфенадина и некоторых макролидов для приема внутрь, антиаритмиков I и III классов;
— тяжелая печеночная недостаточность;
— тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
— беременность;
— период лактации;
— наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (в качестве вспомогательного вещества таблетки содержат лактозу);
— детский возраст до 18 лет (отсутствие клинического опыта применения дронедарона);
— повышенная чувствительность к дронедарону или вспомогательным веществам препарата.
С осторожностью назначают терапию препаратом:
— при гипокалиемии, гипомагниемии (дефицит калия или магния должен быть обязательно восполнен до начала и во время лечения препаратом);
— при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4, таких как симвастатин, ловастатин, аторвастатин, правастатин.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Дронедарон метаболизируется преимущественно с помощью изофермента СУРЗА4 и является умеренным ингибитором изофермента СУРЗА4 и слабым ингибитором изофермента СУР206. Поэтому ингибиторы и индукторы изофермента СУРЗА4 имеют потенциальную возможность взаимодействия с дронедароном, а дронедарон имеет потенциальную возможность взаимодействия с фармакологическими препаратами, являющимися субстратами изоферментов СУРЗА4 и СУР206. Он также обладает потенциальной возможностью ингибирования транспорта Р-гликопротеина. In vitro дронедарон и/или его метаболиты имеют потенциал ингибирования переноса органических анионов и катионов с помощью переносчика органических анионов (ПОА), транспортного полипептида для органических анионов (ТПОА) и переносчика органических катионов (ПОК). Дронедарон не обладает значимым потенциалом ингибирования изоферментов СУР1А2, СУР2С9, СУР2С19, СУР2С8 и СУР2В6.
Может ожидаться также потенциальное фармакодинамическое взаимодействие с бета-адреноблокаторами, блокаторами ‘медленных’ кальциевых каналов и дигоксином.
В клинических исследованиях пациенты, принимавшие дронедарон, получали различную сопутствующую терапию, включавшую бета-адреноблокаторы, дигоксин, БМКК (включая урежающие ЧСС верапамил и дилтиазем), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и антикоагулянты.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:
— Лекарственные препараты, способные вызывать удлинение интервала QТ и/или развитие пароксизмальных тахикардий, включая желудочковую ‘пируэтную’ тахикардию — такие как нейролептики, являющиеся производными фенотиазина, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, терфенадин, отдельные макролиды для приема внутрь, антиаритмики I и III классов: имеется потенциальный риск развития проаритмогенного действия. Одновременный прием этих препаратов совместно с Мультаком противопоказан.
— Сильные ингибиторы изофермента СУРЗА4: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, телитромицин, кларитромицин, нефазодон: противопоказано одновременное с дронедароном применение кетоконазола, так же как и других сильных ингибиторов изофермента СУРЗА4, таких как итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин, нефазодон.
— Умеренные или слабые ингибиторы изофермента СУРЗА4: БМКК — являются субстратами и/или умеренными ингибиторами изофермента ЗА4. Более того, БМКК, урежающие сердечный ритм (такие как верапамил, дилтиазем), имеют потенциальную возможность фармакодинамического взаимодействия с дронедароном. Учитывая фармакокинетическое взаимодействие и возможное фармакодинамическое взаимодействие (риск суммации угнетающего действия на синусовый и атриовентрикулярный узлы), следует соблюдать осторожность при комбинированном применении дронедарона и БМКК, угнетающих синусовый и атриовентрикулярный узел, таких как верапамил и дилтиазем. Лечение этими препаратами должно начинаться с низких доз, и постепенное увеличение дозы должно проводиться только под контролем ЭКГ. У пациентов, которые уже получают БМКК во время начала лечения дронедароном, необходим контроль ЭКГ и, при необходимости, следует уменьшить дозу БМКК.
— Эритромицин: другие умеренные ингибиторы изофермента СУРЗА4 также, по-видимому, увеличивают системную экспозицию дронедарона.
— Индукторы изофермента СУРЗА4: рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин; препараты, содержащие зверобой продырявленный: не рекомендуется одновременное применение, так как перечисленные препараты снижают системную экспозицию дронедарона.
Влияние дронедарона на другие лекарственные препараты
Взаимодействие с лекарственными препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента СУРЗА4
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины): дронедарон может увеличить системную экспозицию ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы, поскольку они являются субстратами изофермента СУРЗА4 и Р-гликопротеина. Учитывая то, что большие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы увеличивают риск развития миопатии, следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, являющихся субстратом изофермента СУРЗА4 и/или Р-гликопротеина, таких как симвастатин, ловастатин, аторвастатин и правастатин, и проводить постоянное наблюдение за пациентами на предмет клинических проявлений токсического поражения мышц. Следует применять более низкие начальные и поддерживающие дозы ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы в соответствии с рекомендациями в инструкции по применению конкретного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.
Значимое взаимодействие дронедарона и ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, не являющихся субстратами изофермента СУРЗА4 и/или гликопротеина-Р, таких как флувастатин и розувастатин, маловероятно.
— Сиролимус, такролимус: дронедарон может повышать плазменные концентрации сиролимуса и такролимуса. При совместном применении с дронедароном рекомендован регулярный контроль их плазменных концентраций и соответствующая коррекция дозы сиролимуса и такролимуса.
— Пероральные контрацептивы: у здоровых женщин, получавших пероральные контрацептивы совместно с дронедароном (800 мг дважды в день), не отмечалось снижения концентраций этинилэстрадиола или левоноргестрела.
Взаимодействие с лекарственными препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента СУР206
Бета-адреноблокаторы: метопролол, пропранолол: дронедарон может повышать системную экспозицию бета-адреноблокаторов, метаболизирующихся с помощью изофермента СУР2П6. Более того, у бета-адреноблокаторов имеется потенциальная возможность фармакодинамического взаимодействия с дронедароном. В клинических исследованиях при применении комбинации дронедарона с бета-адреноблокаторами более часто наблюдалась брадикардия.
Рекомендуется с осторожностью применять бета-адреноблокаторы совместно с дронедароном из-за фармакокинетического взаимодействия и возможного фармакодинамического взаимодействия (риск суммации угнетающего действия на синусовый и атриовентрикулярный узлы). Начинать лечение бета-адреноблокаторами необходимо с низких доз и увеличивать их дозу только под контролем ЭКГ. Пациентам, которые уже получают бета-адреноблокаторы, добавление дронедарона следует проводить под контролем ЭКГ и, при необходимости, корректировать дозу бета-адреноблокаторов.
Взаимодействие с лекарственными препаратами, являющимися субстратами Р-гликопротеина
— Дигоксин: дронедарон (400 мг дважды в день) увеличивал системную экспозицию дигоксина в 2,5 раза за счет ингибирования транспортера Р-гликопротеина. Кроме того, дигоксин обладает потенциальной возможностью фармакодинамического взаимодействия с дронедароном. В клинических исследованиях в случаях, когда дронедарон принимался совместно с дигоксином, наблюдалось увеличение концентрации дигоксина в сыворотке крови и/или нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы.
Вследствие фармакокинетического взаимодействия и возможного фармакодинамического взаимодействия следует соблюдать осторожность, если дигоксин применяется совместно с дронедароном. Если продолжается лечение дигоксином, то его дозу следует уменьшить в 2 раза, проводить регулярное определение концентрации дигоксина в сыворотке крови и контроль состояния пациентов на предмет выявления признаков гликозидной интоксикации.
— Дабигатран: при одновременном применении дабигатрана с курсовым приемом дронедарона по 400 мг 2 раза в сутки, площадь под фармакокинетической кривой дабигатрана АЕ1Со-24 и Стах увеличивались на 100 % и 70 %, соответственно. Не наблюдалось влияния дронедарона на почечный клиренс дабигатрана.
— Другие субстраты Р-гликопротеина: доксорубицин, фексофенадин и талинолол: дронедарон ингибирует Р-гликопротеин и, возможно, его взаимодействие с доксорубицином, фексофенадином и талинололом, приводящее к повышению концентраций этих препаратов в сыворотке крови и усиление их фармакодинамических и токсических побочных эффектов.
Взаимодействие с субстратами изофермента СУР2С9
— Варфарин и другие непрямые антикоагулянты: дронедарон (600 мг дважды в день) увеличивал в 1,2 раза концентрации S-варфарина, не влияя на концентрации R-варфарина, и только в 1,07 раз увеличивал МНО (международное нормализованное отношение). В клиническом исследовании у большего числа пациентов, принимающих непрямые антикоагулянты, наблюдалось клинически значимое (> 5 %) увеличение МНО после начала лечения дронедароном по сравнению с плацебо. Однако не наблюдалось какого-либо дополнительного риска развития кровотечения у пациентов, принимавших непрямые антикоагулянты и дронедарон одновременно.
Постмаркетинговые наблюдения зарегистрировали случаи повышения МНО с развитием кровотечения или без развития кровотечения у пациентов, получавших лечение непрямыми антикоагулянтами, которым было начато лечение дронедароном. После присоединения к лечению дронедарона следует контролировать МНО у пациентов, принимающих непрямые антикоагулянты в соответствии с указаниями в инструкциях по их применению.
— Лозартан и другие ангиотензина II рецепторов антагонисты: не было отмечено никакого взаимодействия дронедарона с лозартаном. Взаимодействия дронедарона с другими ангиотензина II рецепторов антагонистами не ожидается.
Взаимодействие с теофиллином (субстратом изофермента СУР1А2): дронедарон в дозе 400 мг дважды в день не вызывал повышения системной экспозиции теофиллина в состоянии достижения равновесной концентрации в плазме крови.
Взаимодействие с метформином (субстратом ПОК1 и ПОК2) не наблюдалось.
Взаимодействие с омепразолом (субстратом изофермента СУР2С19) не наблюдалось.
Взаимодействие с клопидогрелом не наблюдалось.
Другая информация
Пантопразол (40 мг один раз в день), препарат, повышающий рН желудка без влияния на изоферменты системы цитохрома Р450, не оказывал значимого воздействия на фармакокинетику дронедарона.
Грейпфрутовый сок (ингибитор изофермента СУРЗА4): прием 300 мл грейпфрутового сока 3 раза в день приводил к 3-кратному увеличению системной экспозиции дронедарона. Поэтому следует предупредить пациентов, чтобы они отказались от приема грейпфрутового сока во всех его видах во время приема препарата.
Способ применения и дозы:
Лечение препаратом Мультак может начинаться амбулаторно. Принимать внутрь во время еды (во время завтрака и ужина), запивать 1/2 стакана воды.
Перед началом приема препарата Мультак следует прекратить лечение антиаритмическими средствами (такими как флекаинид, пропафенон, хиниднн, дизопирамид, дофетилнд, амнодарон и соталол).
Взрослые
Рекомендованная доза для взрослых — 1 таблетка препарата Мультак (400 мг) два раза в день (800 мг/сут) (одна таблетка во время завтрака, а вторая таблетка — во время ужина).
Дети и подростки
Так как безопасность и эффективность у пациентов моложе 18 лет не установлена, применение препарата Мультак у этих пациентов не рекомендуется.
Пациенты пожилого возраста
Эффективность и безопасность применения препарата Мультак у пациентов пожилого возраста не отличается от таковых у пациентов более молодого возраста и коррекции дозы у этой категории пациентов не требуется.
Печеночная недостаточность
При применении у пациентов с легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. В связи с отсутствием клинических данных пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) прием препарата Мультак противопоказан.
Почечная недостаточность
При почечной недостаточности с клиренсом креатинина более 30 мл/мин коррекции дозы не требуется.
Особые указания:
Пациенты с развившейся или усилившейся хронической сердечной недостаточностью во время приема дронедарона
Пациенты должны быть предупреждены, что в случае развития у них проявлений или симптомов хронической сердечной недостаточности, таких как увеличение массы тела, периферических отеков или появления одышки им следует срочно обратиться к своему лечащему врачу. Имеются ограниченные данные о развитии или усугублении на фоне лечения препаратом Мультак течения хронической сердечной недостаточности у пациентов с мерцанием/трепетанием предсердий. В случае развития или усиления симптомов хронической сердечной недостаточности следует рассмотреть вопрос о приостановлении или прекращении приема препарата Мультак.
Нарушение водно-электролитного баланса
Поскольку у пациентов с гипокалиемией антиаритмические средства могут быть неэффективны и даже вызывать аритмии, любая степень дефицита ионов калия или магния должна быть скорректирована до начала и во время лечения препаратом Мультак.
Повышение концентрации креатинина в плазме крови
После начала приема дронедарона плазменная концентрация креатинина повышается в среднем на 0.1 мг/дл. Ее повышение происходит сразу в начале лечения и достигает плато к 7 дню и является обратимым после отмены препарата. Если в этот временной период при приеме дронедарона происходит повышение концентрации креатинина и затем выход ее на «плато», то данное значение концентрации креатинина следует считать новым исходным значением для сравнения со значениями плазменной концентрации креатинина в дальнейшем. Это повышение концентрации плазменного креатинина связано с ингибированием секреции креатинина на уровне канальцев и не обусловлено влиянием препарата на скорость клубочковой фильтрации или почечный кровоток и не должно служить основанием для отмены ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II, если пациент нуждается в их приеме.
Удлинение интервала QT
Фармакологическое действие дронедарона может вызывать изменения на ЭКГ, такие как умеренное удлинение интервала QT (связанное с удлинением периода реполяризации). Эти изменения связаны с терапевтическим действием дронедарона и не являются признаком токсического действия. Во время лечения препаратом Мультак рекомендовано наблюдение, включающее контроль ЭКГ. При продолжительности интервала QTc ≥ 500 мс прием дронедарона должен быть прекращен.
Результаты клинического изучения показали, что дронедарон обладает слабо выраженным проаритмогенным действием. В клиническом исследовании ATHENA наблюдалось снижение показателя смертности по причине нарушении ритма сердца. Тем не менее, нельзя полностью исключить возможность развития проаритмогенного действия в отдельных случаях, особенно при одновременном применении препаратов, способствующих возникновению аритмии и/или нарушений водно-электролитного баланса.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Специальных исследований по оценке влияния на способность управлять автотранспортом не проводилось, однако, исходя из фармакодинамнческнх свойств дронедарона, нет оснований предполагать, что он может нарушать способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания.
Побочные действия:
Данные, полученные из клинических исследований
Данные, представленные в этом разделе, основаны на результатах 5 плацебо контролируемых исследований (ATHENA, EUR1DIS, ADONIS, ERATO и DAFNE), в которых дронедарон принимался пациентами с мерцанием и трепетанием предсердий. В этих исследованиях в общей сложности участвовало 6285 пациентов, из них 3282 пациента получали дронедарон по 400 мг 2 раза в день и 2875 пациентов получали плацебо.
Средняя продолжительность наблюдения в этих исследованиях составляла 12 месяцев, а в исследовании ATHENA максимальный период наблюдения составил 30 месяцев.
Частота возникновения связанных с лечением побочных эффектов не зависела от пола, расовой принадлежности или возраста пациентов.
В клинических исследованиях преждевременное прекращение приема препарата в результате развития нежелательных явлений наблюдалось у 11,8% пациентов, принимавших дронедарон, и у 7,7% пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения приема дронедарона были нарушения со стороны пищеварительной системы (у 3,2% пациентов против 1,8% пациентов при приеме плацебо).
Перечисленные ниже нежелательные явления даны в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень частые: (≥10%); частые: (≥1% -<10%); нечастые: (≥0,1% — <1%); редкие: (≥0,01% — <0,1%); очень редкие: (<0,01%) (включая отдельные случаи), частота не известна: (по имеющимся данным нельзя установить частоту встречаемости побочного эффекта).
Нарушения со стороны сердца
Частые: Брадикардия.
Нарушения со стороны нервной системы
Нечастые: Дисгевзия (извращение вкуса).
Редкие: Агевзня (утрата вкусовой чувствительности).
Нарушения со стороны ЖКТ
Частые: Диарея, рвота, тошнота, абдоминальные боли, диспепсия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Частые: Сыпь (включая генерализованную, макулезную, макулопапулезную), кожный зуд.
Нечастые: Эритема (включая эритему и эритематозную сыпь), экзема, фотосенсибилизация, аллергический дерматит, дерматит.
Общие
Частые: Повышенная утомляемость, слабость.
Со стороны лабораторных показателей
Очень частые: Удлинение интервала QTc (> 450 мс у мужчин, > 470 мс у женщин) (у 27.6% пациентов при приеме дронедарона и у 18.7% пациентов при приеме плацебо).
Повышение концентрации креатинина плазмы крови на >10% на пятый день после начала лечения, достигающее плато к 7 дню, обратимое после отмены дронедарона, и связанное с ингибированнием секреции креатинина на уровне канальцев без влияния препарата на скорость клубочковой фильтрации или почечный кровоток.
Данные, полученные при постмаркетинговом применении препарата:
Нарушения со стороны сердца
Частота не известна: сердечная недостаточность (нельзя исключить с взаимосвязь с приемом дронедарона, хотя сердечная недостаточность может быть и осложнением заболеваний сердца, включая мерцание и трепетание предсердий).
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка:
Симптомы
При передозировке можно ожидать развития более резко выраженных известных нежелательных явлений (выраженной брадикардии, значительного удлинения интервала QT, тошноты, рвоты и других, см. раздел «Побочное действие»).
Лечение
В случае передозировки следует отменить препарат. Если после приема чрезмерной дозы прошло не более нескольких часов, то можно попытаться вызвать рвоту или провести промывание желудка. В случае передозировки следует постоянно контролировать ЧСС и артериальное давление. В случае передозировки лечение должно быть поддерживающим основные функции организма и симптоматическим.
Возможность выведения дронедарона и его метаболитов с помощью диализа (гемодиализа, перитонеального диализа или гемофильтрации) не изучалась. Специфического антидота нет.
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 30°C. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 3 года.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: SANOFI-AVENTIS FRANCE (Франция)
