Торговое название препарата: Кепайра-веро
Международное непатентованное наименование: Леветирацетам (Levetiracetam)
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: Леветирацетам (Levetiracetam)
Фармакотерапевтическая группа: Противоэпилептическое средство
Фармакологические свойства:
Действующее вещество препарата леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид) по химической структуре отличается от других противосудорожных средств.
Механизм действия
Механизм действия леветирацетама до конца не выяснен, но он отличается от механизма действия других противосудорожных средств. В экспериментах in vitro и in vivo показано, что леветирацетам не влияет на основные свойства клетки и нормальную нервную передачу.
В исследованиях in vitro показано, что частично снижая кальциевые токи N-типа и уменьшая высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо нейронов леветирацетам изменяет концентрацию ионов кальция внутри нейронов. В дополнение к этому он частично устраняет уменьшение токов ГАМК — и глициновых каналов вызванных цинком и β-карболинами. Более того в исследованиях in vitro показано что леветирацетам связывается с особыми участками головного мозга крыс. Этим участком является белок 2А синаптических пузырьков, который, как предполагается, вовлечен в процесс слияния пузырьков и экзоцитоз нейротрансмиттеров. Леветирацетам и его аналоги, связывающиеся с белком 2А синаптических пузырьков, проявляют противосудорожную активность на аудиогенной модели эпилепсии у мышей, причем чем сильнее связь тем выше активность. Эти данные подразумевают, что связывание леветирацетама с белком 2А синаптических пузырьков обуславливает его противосудорожное действие.
Фармакодинамические эффекты
Леветирацетам оказывает противосудорожное действие на многих моделях парциальных и первично генерализованных судорог у животных без сопутствующего просудорожного эффекта. Основной метаболит леветирацетама неактивен.
Леветирацетам проявляет противосудорожную активность при парциальной и генерализованной эпилепсии у человека (эпилептиформный выброс/фотопароксизмальный ответ) что подтверждает его широкий спектр фармакологического действия.
Фармакокинетика:
Леветирацетам является хорошо растворимым и проницаемым соединением. Фармакокинетический профиль носит линейный характер с низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. После длительного применения изменения клиренса не происходит. Свидетельства о наличии половых расовых или суточных отличий отсутствуют. Фармакокинетические свойства леветирацетама у пациентов с эпилепсией и здоровых добровольцев сопоставимы.
Вследствие полной и линейной абсорбции плазменная концентрация поддается прогнозированию на основании дозы леветирацетама выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому контролировать плазменную концентрацию леветирацетама не требуется.
У взрослых и детей показана высокая корреляция между концентрацией леветирацетама в плазме и слюне (отношения слюна/плазма колеблются в пределах 1-17 для таблеток для приема внутрь и для раствора для приема внутрь через 4 ч после приема последнего).
Взрослые и подростки
Абсорбция
После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная биодоступность после приема внутрь близка к 100%.
Максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается через 13 ч. Равновесное состояние достигается через два дня при приеме препарата два раза в сутки.
Сmах обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после соответственно однократного приема 1000 мг и приема 1000 мг препарата два раза в сутки.
Степень абсорбции не зависит от дозы и от приема пищи.
Распределение
Данные о распределении у человека отсутствуют.
Леветирацетам и его основной метаболит слабо связываются с белками плазмы (<10%). Объем распределения леветирацетама составляет около 05-07 л/кг что приблизительно соответствует объему воды в организме.
Биотрансформация
Леветирацетам слабо метаболизируется в организме человека. Основным метаболическим путем (24% дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Изоферменты цитохрома Р450 печени не участвуют в образовании основного метаболита (ucb L057). Гидролиз ацетамидной группы происходит во многих тканях включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.
Также обнаружены два второстепенных метаболита. Первый образуется за счет гидроксилирования пирролидонового кольца (16% дозы) второй — путем раскрытия пирролидонового кольца (09% дозы).
Прочие неидентифицированные метаболиты составляют лишь 06% дозы.
Оптическая изомеризация леветирацетама и его основного метаболита in vivo не выявлена.
Леветирацетам и его основной метаболит не ингибируют основные изоферменты цитохрома Р450 печени человека (CYP3A4 2А6 2С9 2С19 2D6 2Е1 и 1А2) глюкуронилтрансферазу (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазу in vitro.
Леветирацетам также не влияет на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.
В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYP1A2 SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. Данные о in vitro и данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами дигоксином и варфарином in vivo показывают, что значимой индукции ферментов in vivo не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.
Выведение
Период полувыведения у взрослых составляет 7±1 чине зависит от дозы пути введения или длительности применения. Средний общий клиренс составляет 096 мл/мин/кг. Основным путем элиминации является выведение с мочой (около 95% дозы из них 93% выводится в течение 48 ч). Выведение с фекалиями составляет лишь 03% дозы.
Общая величина экскреции леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66 и 24 % от принятой дозы в течение первых 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 06 и 42 мл/мин/кг соответственно что свидетельствует об экскреции леветирацетама посредством клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией а основного метаболита — наряду с клубочковой фильтрацией — путем активной канальцевой секреции.
Элиминация леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.
Пожилые
Период полувыведения у пожилых увеличивает на 40% (до 10-11 ч) что обусловлено снижением функции почек у данной группы населения (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Почечная недостаточность
Кажущийся клиренс леветирацетама и его основного метаболита зависит от клиренса креатинина. В связи с этим у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется корректировать поддерживающую дозу препарата в зависимости от клиренса креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).
У взрослых пациентов с терминальной почечной недостаточностью период полувыведения составляет 25 ч в промежутках между сеансами гемодиализа и 31 ч в течение самой процедуры.
В течение обычного 4-часового сеанса гемодиализа удаляется около 51% леветирацетама.
Нарушение функции печени
У пациентов с легкой и средней печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама меняется незначительно. У большинства пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% что обусловлено сопутствующей почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Дети младше 12 лет
Дети в возрасте 4-12 лет
После однократного приема препарата в дозе 20 мг/кг период полувыведения у детей 6-12 лет составляет 6 ч. Скорректированный по массе тела кажущийся клиренс на 30% превышает таковой у взрослых с эпилепсией.
После длительного приема препарата в дозе 20-60 мг/кг/сут абсорбция леветирацетама у детей 4-12 лет быстрая. Сmах достигается в течение 05-1 ч. Сmах и площадь под кривой «концентрация-время» носят линейный характер и пропорциональны дозе. Терминальный период полувыведения составляет 5 ч. Кажущийся клиренс — 11 мл/мин/кг.
Дети в возрасте от 1 месяца до 4 лет
После однократного приема препарата в виде раствора для приема внутрь с дозировкой 100 мг/мл в дозе 20 мг/кг леветирацетам у детей с эпилепсией в возрасте от 1 месяца до 4 лет быстро всасывается Сmах в плазме достигается через 1 ч. Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют что период полувыведения у данной категории пациентов короче (53 ч) чем у взрослых (72 ч) а кажущийся клиренс выше (15 мл/мин/кг) чем у взрослых (096 мл/мин/кг).
В популяционном фармакокинетическом анализе, проведенном у пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, кажущийся объем распределения и кажущийся клиренс сильно зависели от массы тела (последний с увеличением массы тела повышался). Возраст также оказывает влияния на оба параметра. Данный эффект наиболее выражен у маленьких детей и постепенно снижается по мере взросления полностью исчезая в возрасте 4 лет.
В обоих анализах популяционной фармакокинетики кажущийся клиренс леветирацетама повышался на 20% если его применяли с противосудорожными средствами вызывающими индукцию микросомальных ферментов печени.
Показания к применению:
Леветирацетам показан в качестве монотерапии для лечения парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее у пациентов старше 16 лет с впервые установленным диагнозом эпилепсии.
В качестве вспомогательной терапии леветирацетам показан для лечения:
— парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее у пациентов с эпилепсией с 6 лет.
— миоклонических судорог у пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией с 12 лет.
— первично-генерализованных тонико-клонических судорог у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией с 12 лет.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к леветирацетаму или производным пирролидона, другим компонентам препарата.
Детский возраст до 6 лет.
Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы лопарей или глюкозо-галактозная мальабсорбция, этот препарат принимать не следует.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Противосудорожные средства
Согласно предрегистрационным клиническим исследованиям леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации других противосудорожных лекарственных препаратов: фенитоина карбамазепина вальпроевой кислоты фенобарбитала ламотриджина габапентина и примидона — а эти противосудорожные лекарственные препараты не влияют на фармакокинетику леветирацетама.
Аналогично взрослым у детей в дозах до 60 мг/кг/сут леветирацетам не взаимодействует с другими лекарственными препаратами.
Ретроспективная оценка фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков с эпилепсией (4-17 лет) подтверждает что леветирацетам в качестве вспомогательной терапии не влияет на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроевой кислоты. Однако имеются данные что клиренс леветирацетама у детей принимающих противосудорожные лекарственные препараты — индукторы микросомальных ферментов печени — повышается на 20%. Коррекции дозы не требуется.
Пробенецид
Пробенецид (по 500 мг 4 раза в сутки) является блокатором канальцевой секреции в почках показано что он ингибирует почечный клиренс основного метаболита но не леветирацетама. Тем не менее, концентрация основного метаболита остается низкой. Ожидается, что другие лекарственные препараты экскретирующиеся посредством активной канальцевой секреции могут снижать почечный клиренс основного метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не изучалось; влияние леветирацетама на другие лекарственные препараты экскретирующиеся путем активной канальцевой секреции включая нестероидные противовоспалительные препараты сульфонамиды и метотрексат не известно.
Пероральные контрацептивы и прочие фармакокинетические взаимодействия
Леветирацетам в дозе 1000 мг в сутки не оказывал влияние на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел); гормональный статус (содержание лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменялся. Леветирацетам в дозе 2000 мг в сутки не оказывал влияние на фармакокинетику дигоксина и варфарина протромбиновое время не изменялось. Одновременное применение дигоксина пероральных контрацептивов и варфарина не оказывало влияние на фармакокинетику леветирацетама.
Антациды
Данные о влиянии антацидов на абсорбцию леветирацетама отсутствуют.
Слабительные средства
Имеются единичные сообщения о снижении эффективности леветирацетама при одновременном его приеме вместе с осмотическим слабительным средством макроголом. В связи с этим макрогол не следует принимать за один час до и после приема леветирацетама.
Пища и алкоголь
Пища не влияет на степень абсорбции леветирацетама но несколько снижает ее скорость. Данные о взаимодействии леветирацетама с этанолом отсутствуют.
Способ применения и дозы:
Монотерапия у взрослых и подростков с 16 лет
Рекомендуемая начальная доза составляет 250 мг два раза в сутки, ее необходимо повысить через две недели до начальной терапевтической 500 мг два раза в сутки. Дозу допускается повышать с шагом 250 мг два раза в сутки каждые две недели в зависимости от клинического ответа. Максимальная доза — 1500 мг два раза в сутки.
Вспомогательная терапия у взрослых (18 лет и старше) и подростков (12-17 лет) с массой тела 50 кг и более
Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг два раза в сутки. Такую дозу допускается применять с первого дня лечения.
В зависимости от клинического ответа и переносимости суточную дозу допускается повышать до 1500 мг два раза в сутки. Дозу допускается повышать или снижать на 500 мг два раза в сутки каждые 2-4 недели.
Особые указания:
Отмена терапии
Отмену препарата рекомендуется проводить постепенно. Например, у взрослых и подростков с массой тела более 50 кг снижение дозы следует осуществлять с шагом 500 мг 2 раза в сутки не чаще чем каждые 2-4 недели; у детей старше 6 месяцев с массой тела менее 50 кг снижение дозы следует осуществлять с шагом не более 10 мг/кг 2 раза в сутки не чаще чем каждые две недели; у детей младше 6 месяцев снижение дозы следует осуществлять с шагом не более 7 мг/кг 2 раза в сутки не чаще чем каждые две недели.
Почечная недостаточность
Применение леветирацетама у пациентов с почечной недостаточностью может потребовать коррекции дозы. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется оценивать функцию почек до начала подбора дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Суицид
У пациентов, принимавших противосудорожные средства (включая леветирацетам), отмечались попытки суицида суицидальные мысли и поведение. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных препаратов показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм его реализации не известен.
В связи с вышеизложенным, необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с симптомами депрессии или суицидальных мыслей и поведения и назначать им соответствующую терапию. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью при возникновении у них симптомов депрессии и (или) суицидальных мыслей и поведения.
Дети
Таблетки не предназначены для применения у детей в возрасте младше 6 лет.
По имеющимся данным леветирацетам не влияет на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на обучение интеллект рост эндокринную функцию половое созревание и фертильность детей не известно.
Эффективность и безопасность леветирацетама в качестве противосудорожного средства у детей младше одного года с эпилепсией изучена недостаточно. В рамках клинических исследований препарат принимали лишь 35 младенцев в возрасте до года с парциальными судорогами, из них лишь 13 было менее 6 месяцев.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.
Вследствие индивидуальных различий восприимчивости у некоторых пациентов могут возникать сонливость и другие нарушения со стороны центральной нервной системы особенно в начале терапии и после повышения дозы. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. При возникновении указанных симптомов пациентам следует отказаться от таких видов деятельности, пока они не убедятся, что эти симптомы не оказывают на них значимого влияния.
Побочные действия:
Резюме по профилю безопасности
Профиль нежелательных явлений, представленный ниже, составлен по результатам анализа объединенных плацебо-контролируемых клинических исследований леветирацетама по всем показаниям (общее количество пациентов — 3416). Эти данные дополнены сведениями о применении леветирацетама в рамках открытых продленных клинических исследований, а также пострегистрационными данными. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями являлись назофарингит сонливость головная боль слабость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом не отличается в зависимости от возраста (у взрослых и детей) и одобренных показаний к применению (вариантов эпилепсии).
Табличные данные о нежелательных реакциях
Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях и в рамках пострегистрационного мониторинга (у взрослых подростков и детей старше 1 -го месяца), представлены в таблице по системно-органным классам и частоте. Градация частоты: очень часто (≥1/10) часто (≥1/100 и <1/10) нечасто (≥1/1000 и <1/100) редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
| Системно-органный класс MedDRA | Категория частоты | |||
| Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | |
| Инфекции и инвазии | Назофарингит | Инфекции | ||
| Со стороны крови и лимфатической системы | Тромбоцитопения лейкопения | Панцитопения нейтропения агранулоцитоз | ||
| Со стороны иммунной системы | Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) | |||
| Нарушения метаболизма и питания | Анорексия | Снижение или повышение массы тела | Гипонатриемия | |
| Психические нарушения | Депрессия враждебность/ агрессия бессонница нервозность/ раздражительность | Суицидальные попытки суицидальные мысли психотические расстройства нарушение поведения галлюцинации злоба спутанность сознания эмоциональная лабильность/ изменения настроения ажитация | Состоявшийся суицид расстройство личности нарушение мышления | |
| Со стороны нервной системы | Сонливость головная боль | Судороги нарушение равновесия головокружение летаргия тремор | Амнезия нарушение памяти нарушение координации движений или атаксия парестезия расстройство внимания | Хореоатетоз дискинезия гиперкинезия |
| Со стороны органа зрения | Диплопия нарушение зрения | |||
| Со стороны органа слуха и равновесия | Вертиго | |||
| Со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения | Кашель | |||
| Со стороны желудочно- кишечного тракта | Боли в животе диарея диспепсия рвота тошнота | Панкреатит | ||
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Нарушение функциональных проб печени | Печеночная не достаточность гепатит | ||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Сыпь | Алопеция экзема зуд | Токсический эпидермальный некролиз синдром Стивенса-Джонсона многоформная эритема | |
| Со стороны мышечно-скелетной и соединительной тканей | Мышечная слабость миалгия | |||
| Общие расстройства и расстройства в месте введения | Астения/ утомляемость | |||
| Травмы отравления и осложнения процедур | Травма |
Описание отдельных нежелательных реакций
При одновременном применении топирамата и леветирацетама риск развития анорексии возрастает.
В некоторых случаях алопеция подвергалась обратному развитию после отмены леветирацетама.
У некоторых пациентов с панцитопенией выявлялось угнетение костного мозга.
Дети
В рамках плацебо-контролируемых и открытых продленных исследований леветирацетама проводилось лечение 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет, 60 из которых получали леветирацетам в рамках плацебо-контролируемых исследований. В рамках плацебо-контролируемых и открытых продленных исследований проводилось лечение 645 пациентов в возрасте 4-16 лет, 233 из которых получали леветирацетам в рамках плацебо-контролируемых исследований. Для обоих возрастных диапазонов дополнительно имеются данные по пострегистрационному опыту применения леветирацетама.
Профиль нежелательных явлений леветирацетама в целом не отличается в зависимости от возраста (у взрослых и детей) а также не зависит от одобренных показаний к применению (вариантов эпилепсии). За исключением поведенческих и психиатрических нежелательных реакций, которые у детей возникали чаще, чем у взрослых в плацебо-контролируемых исследованиях профиль безопасности леветирацетама у детей был сопоставим с таковым у взрослых. У детей в возрасте 4-16 лет рвота (очень часто 112%) ажитация (часто 34%) изменения настроения (часто 21%) эмоциональная лабильность (часто 17%) агрессия (часто 82%) нарушение поведения (часто 56%) и летаргия (часто 39%) отмечались чаще, чем в других возрастных группах и общем профиле безопасности. У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто 117%) и нарушение координации движений (часто 33%) отмечались чаще, чем в других возрастных группах и общем профиле безопасности.
Когнитивные и нейропсихологические эффекты леветирацетама у детей 4-16 лет с парциальными судорогами оценивались в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях профиля безопасности с использованием дизайна не меньшей безопасности. Было показано, что леветирацетам не отличается (не менее безопасен) от плацебо по изменениям от исходных значений по шкале «Внимание и Память Лейтер-Р» (Leiter-R Attention and Memory) шкале «Комплексное Наблюдение за Памятью» (Memory Screen Composite) у пациентов подвергнутых анализу «по протоколу». Результаты исследования поведенческих и эмоциональных функций, подтверждающие, что на фоне применения леветирацетама возникает агрессивное поведение, получены с помощью стандартизированного метода с использованием валидированного инструмента — Опросника поведения детей Ахенбаха (Achenbach Child Behavior Checklist). Однако у пациентов принимавших леветирацетам долгосрочно в рамках открытых исследований нарушений поведенческих и эмоциональных функций не возникало в частности уровень агрессивного поведения не отличался от исходного.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
После государственной регистрации лекарственного препарата очень важно сообщать о его подозреваемых нежелательных реакциях. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях в Росздравнадзор.
Передозировка:
Симптомы
При передозировке леветирацетамом отмечались сонливость ажитация агрессия угнетение сознания угнетение дыхания и кома.
Лечение
После острой передозировки необходимо промыть желудок или вызвать рвоту. Антидот леветирацетама не найден. Лечение является симптоматическим, может включать применение гемодиализа. Диализирующая активность в отношении леветирацетама равна 60% в отношении основного метаболита — 74%.
Условия хранения: При температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 3 года.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: АО «ВЕРОФАРМ», Россия.
