Торговое название препарата: Джадену (Dzhadenu)
Международное непатентованное название: Деферазирокс
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: деферазирокс
Фармакотерапевтическая группа: комплексообразующее средство
Фармакологическое действие:
Комплексообразующее средство. Является тройным лигандом, обладающим высоким сродством к железу (III) и связывающим его в соотношении 2:1.
Усиливает экскрецию железа, преимущественно с калом. Деферазирокс обладает низким сродством к цинку и меди и не вызывает стойкого снижения содержания этих металлов в сыворотке.
Показано, что при ежедневном применении деферазирокса в дозах 20 мг/кг и 30 мг/кг в течение 1 года у взрослых и детей с β-талассемией на фоне продолжающихся гемотрансфузий уменьшались запасы общего железа в организме; содержание железа в печени снижалось в среднем соответственно почти на 0.4 мг Fe/г и 0.9 мг Fe/г сухого вещества печени, концентрация ферритина в сыворотке крови уменьшалась в среднем почти на 36 мкг/л и 926 мкг/л соответственно. При применении в тех же дозах соотношение экскреции железа к поступлению железа в организм составляло 1.02 (что является показателем нормального баланса железа) и 1.67 (что соответствует повышенному выведению железа из организма). Подобный терапевтический ответ наблюдался при применении деферазирокса у пациентов с перегрузкой железа и при других типах анемий. Применение деферазирокса в суточной дозе 10 мг/кг в течение
1 года позволяло поддерживать в норме содержание железа в печени, концентрацию ферритина в сыворотке крови и способствовало достижению баланса железа (равновесия между поступлением и выведением железа) у пациентов, редко получающих гемотрансфузии или обменные переливания крови.
Фармакокинетика
Деферазирокс хорошо абсорбируется после приема внутрь, среднее Тmax в плазме крови составляет около 1.5-4 ч. Абсолютная биодоступность (по AUC) деферазирокса при приеме внутрь составляет около 70% по сравнению с в/в введением. В равновесном состоянии Cmax и AUC0-24 ч деферазирокса повышаются почти линейно с дозой. Деферазирокс накапливается в организме, фактор кумуляции — 1.3-2.3. Деферазирокс в высокой степени связывается с белками плазмы крови (99%), почти исключительно с альбумином; имеет небольшой кажущийся Vd — приблизительно 14 л у взрослых.
При приеме во время еды биодоступность деферазирокса повышается в различной степени.
Главным путем метаболизма деферазирокса является глюкуронизация с последующей экскрецией с желчью. Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронатов в кишечнике и последующая реабсорбция (энтерогепатическая рециркуляция). Метаболизм (окислительный) деферазирокса, опосредуемый CYP450, у человека выражен в меньшей степени (около 8%). Доказательств, свидетельствующих об индукции или ингибировании ферментов при применении препарата в терапевтических дозах, не имеется.
In vitro не наблюдалось ингибирования метаболизма деферазирокса гидроксимочевиной.
Деферазирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84% дозы). Почечная экскреция деферазирокса и его метаболитов минимальна (8% дозы). Средний T1/2 варьирует от 8 до 16 ч.
Общая биодоступность деферазирокса у подростков (от 12 до 17 лет) и детей
(от 2 до 12 лет) после однократного и многократного приемов была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей младше 6 лет биодоступность ниже на 50%, чем у взрослых. Однако это не имеет клинического значения, поскольку режим дозирования препарата устанавливают индивидуально.
Показания к применению:
Хроническая посттрансфузионная перегрузка железом у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше.
Хроническая нетрансфузионная перегрузка железом у пациентов с талассемией в возрасте 10 лет и старше.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к активному веществу и любому другому компоненту препарата.
Клиренс креатинина (КК) <60 мл/мин или концентрация креатинина в сыворотке крови в 2 и более раза выше верхней границы возрастной нормы.
Пациенты с миелодисплатическим синдромом высокого риска или другими гемобластозами и негематологическими злокачественными новообразованиями, у которых хелаторная терапия будет малоэффективна вследствие быстрого прогрессирования заболевания.
Нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд- Пью).
Редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Беременность и период грудного вскармливания.
Опыт применения деферазирокса у детей младше 2-х лет отсутствует.
Способ применения и дозы:
Терапию деферазироксом рекомендуется начинать после трансфузии более 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке более 1000 мкг/л).
Принимают внутрь. Рекомендуемая начальная доза составляет 10-30 мг/кг/сут, в зависимости от количества эритроцитарной массы, которую получил пациент за месяц. Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке и при необходимости проводить коррекцию дозы деферазирокса каждые 3-6 месяцев, основываясь на изменениях уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить постепенно, увеличивая или уменьшая дозу за один раз на 5-10 мг/кг. Направление коррекции дозы определяется индивидуальной эффективностью лечения и терапевтическими задачами (поддержание или уменьшение содержания железа). Не рекомендуется применение дозы более 30 мг/кг, поскольку опыт применения в более высоких дозах ограничен. Если концентрация ферритина в сыворотке существенно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения деферазироксом.
Побочные эффекты:
У пациентов с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом наиболее частые нежелательные явления (НЯ), о которых сообщалось при длительной терапии деферазироксом в виде диспергируемых таблеток у взрослых и детей, включают в себя: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (26%): тошнота, рвота, диарея, боль в животе и дерматологические нарушения (7%) — кожная сыпь. Эти реакции являются дозозависимыми, в основном слабо или умеренно выраженными, имеют транзиторный характер и в большинстве случаев разрешаются самостоятельно даже при продолжении лечения.
Незначительное непрогрессирующее повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, в основном в пределах границ нормы, наблюдалось почти у 36% пациентов, было дозозависимым и зачастую разрешалось самостоятельно, возможно уменьшение концентрации креатинина в плазме крови при уменьшении дозы препарата.
У пациентов с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом при применении деферазирокса в виде диспергируемых таблеток в 2% случаев отмечалось повышение активности «печеночных» трансаминаз, не зависящее от дозы препарата. У большинства пациентов повышение активности «печеночных» трансаминаз наблюдалось до начала лечения препаратом. Нечасто (0,3%) наблюдалось повышение активности «печеночных» трансаминаз более чем в 10 раз выше верхней границы нормы, позволяющее предположить развитие гепатита.
В клиническом исследовании у пациентов с талассемией и перегрузкой железом, в котором пациенты получали деферазирокс в виде диспергируемых таблеток в дозе
10 мг/кг массы тела, наиболее частыми НЯ были диарея (9,1%), кожная сыпь (9,1%), тошнота (7,3%).
Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение клиренса креатинина отмечалось в 5,5% и 1,8% случаев соответственно.
Повышение активности «печеночных» трансаминаз более чем в 2 раза по сравнению с исходными показателями и более чем в 5 раз выше нормы отмечалось у 1,8% пациентов.
Так же как и при лечении другими хелаторами железа, у пациентов, получавших деферазирокс, нечасто отмечалось нарушение слуха (в виде нарушения восприятия высокочастотных звуков) и помутнение хрусталика (ранняя катаракта).
Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения)): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна: отдельные сообщения о следующих НЯ (установить связь между применением препарата и развитием данных НЯ не всегда возможно).
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек). В большинстве случаев реакции гиперчувствительности наблюдались в первые месяцы лечения препаратом.
Нарушения психики: нечасто — тревога, нарушения сна.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — ранняя катаракта, макулопатия; редко — неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — потеря слуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — боли в гортани и глотке.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение, язвенное поражение желудка (в том числе множественное) и двенадцатиперстной кишки, гастрит; редко — эзофагит; частота неизвестна — язвенное поражение органов желудочно-кишечного тракта с перфорацией.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печеночных» трансаминаз; нечасто — гепатит, холелитиаз; частота неизвестна — печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожная сыпь, кожный зуд; нечасто — нарушение пигментации; редко — многоформная эритема; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, крапивница, алопеция.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; часто — протеинурия; нечасто — тубулопатия (приобретенный синдром Фанкони), глюкозурия; частота неизвестна — острый некроз почечных канальцев, острая почечная недостаточность (в большинстве случаев наблюдалось повышение концентрации креатинина сыворотки крови >2 раз выше верхней границы нормы, после прекращения терапии препаратом обычно отмечалась нормализация данного показателя), тубулоинтерстициальный нефрит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — повышение температуры тела, отеки, ощущение усталости.
При применении деферазирокса отмечались случаи развития цитопении, включая нейтропению, тромбоцитопению и усугубление степени тяжести анемии. В большинстве случаев цитопения наблюдалась у пациентов с исходной недостаточностью функции костного мозга. Причинно-следственная связь между данными НЯ и применением препарата не выявлена.
При применении деферазирокса в клинической практике были получены отдельные сообщения о развитии печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, включая цирроз печени и полиорганную недостаточность.
Имеются редкие сообщения о развитии желудочно-кишечных кровотечений с летальным исходом на фоне терапии деферазироксом у пожилых пациентов, пациентов с прогрессирующими гемобластозами и/или при снижении количества тромбоцитов.
На фоне терапии препаратом отмечались случаи развитии почечной тубулопатии
(в большинстве случаев у детей и подростков с β-талассемией и концентрацией ферритина сыворотки <1500 мкг/л).
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Лекарственные средства, способные понижать системную экспозицию деферазирокса
необходимо предусмотреть увеличение дозы препарата при его одновременном применении с активными индукторами УГТ, основываясь на клиническом ответе на терапию.
Холестирамин значительно снижает биодоступность деферазирокса.
При одновременном применении деферазирокса с гормональными контрацептивами, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4, возможно снижение эффективности последних.
Необходимо исключить одновременное применение с репаглитинидом.
При однократном применении С max теофиллина не менялась, однако, при длительном применении возможно увеличение данного показателя. Одновременное применение с теофиллином является нежелательным, однако если эти препараты применяются одновременно, необходим тщательный контроль концентрации теофиллина в крови с возможным снижением дозы при одновременной терапии с препаратом Джадену.
Условия хранения:
Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 30 °С.
Беречь от воздействия влаги.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 2 года
Препарат не следует применять после окончания срока годности.
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Новартис Фарма АГ, Швейцария (4603695004931, 4603695004955)
