http://credit-n.ru/zaymyi-next.html

Даклавизар

ДаклавизарНайти препарат в аптеках

Торговое название препарата: Даклавизар

Международное непатентованное наименование: даклатасвир

Лекарственная форма: Таблетки

Действующее вещество: Даклатасвир

Фармакотерапевтическая группа: Противовирусные средства

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика:

Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A(NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса — репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена l белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов la, lb, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50 % снижение, ЕС50) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС50 даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нМ при генотипах la, lb, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1) при значении ЕС50, равном 0,020 нМ. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log10 МЕ/мл. Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта. Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе lb. а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (EC50< 1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro. В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии. В клинических исследованиях II-III фазы эффективность комбинации даклатасвир+ асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа lb с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93H. 40% пациентов с заменами NS5A L31 (F, I, М или V) и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВ012) по сравнению с 93% пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5A Е31 и Y93H составляла 14%; 4% — для L31F/I/M/V отдельно, 10% — для Y93H отдельно и 0,5% — L31F/I/M/V + Y93FI. Из всех случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 15 % была только L31F/I/M/V, у 38 % — только Y93II и у 2 % — L31F/I/M/V + Y93H. В клинических исследованиях у пациентов, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром с или без рибавирина в течение 12 или 24 недель, исходный NS5A полиморфизм в аминокислотных позициях, связанный с устойчивостью к даклатасвиру наблюдался у 19 % пациентов (11% генотип 1а, 20% генотип lb, 90% генотип 2, 16% генотип 3, 67% генотип 4 и 100% генотип 6) с доступными исходными данными. Эти полиморфизмы NS5A включали замены M28T/V, Q30E/H/L/R, L31M или Y93C/H/L/N/S у пациентов с генотипом la; R30K/M/Q, L31M или Y93H у пациентов с генотипом lb; F28L или L31M у пациентов с генотипом 2; M28V, A30E/K/S/T/V, L31M или Y93H у пациентов с генотипом 3; L28M или L30R у пациентов с генотипом 4; F28M/V и R30S у пациентов с генотипом 6. Суммарный процент УВ012 у пациентов с или без исходного полиморфизма NS5A в положениях 28, 30, 31 или 93 составлял 88% и 96%, соответственно. У пациентов без цирроза печени с или без исходного NS5A полиморфизма наблюдался высокий устойчивый вирусологический ответ: 95% и 99%, соответственно. У пациентов с циррозом печени с или без исходного NS5A полиморфизма УВ012 составлял 53% и 85%, соответственно. У 10 пациентов с циррозом печени с неэффективностью терапии специфические исходные NS5A полиморфизмы наблюдались в следующих положениях: М28Т (n = 1), L31M (п = 2, класс В по Чайлд-Пью) и Y93N (n = 1) у пациентов с генотипом la; А30К (n = 1), Y93H (п = 3) и АЗОТ (n = 1) у пациентов с генотипом 3; и L31M (n = 1, класс С по Чайлд-Пыо) у пациента с генотипом 2. Все описанные NS5A замены для генотипов 1а, 2 и 3 вызывали 100-кратное снижение активности даклатасвира in vitro, за исключением замены А30Т, которая была зафиксирована только исходно, но не в момент неудачи. Из 14 пациентов с циррозом печени у которых не было исходного полиморфизма NS5A, у 6 пациентов был цирроз класса С по Чайлд-Пью. В ходе клинических исследований у пациентов в исходной NS5B последовательности не было зафиксировано замены S282T, вызывающей устойчивость к софосбувиру. Терапия комбинацией даклатасвир+асунапревир+пэгинтерферон альфа+рибавирин: У пациентов, которым проводилось секвенирование до начала лечения, в исследовании данной комбинации, у 11% пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. 90% пациентов достигли УВ012, у 2,4% пациентов была невирусологическая неэффективность и у 7,2% пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 2,4% пациентов с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M и у 2.4 % — NS5A-Y93F на исходном уровне; у 2.4% пациентов с генотипом lb имелась замена NS5A-L31M на исходном уровне). Терапия комбинацией даклатасвир+пэгинтерферон альфа+рибавирин: Исходный NS5A полиморфизм, приводящий к потере чувствительности к даклатасвиру in vitro (генотип la: М28Т, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; генотип lb: L31M, Y93C/H; генотип 4: L28M, L30C/R, М3 IV), наблюдался у 7 % пациентов с ВГС генотипа 1а, 16% — у пациентов с ВГС генотипа lb и 63% у пациентов с генотипом 4, не получавших ранее лечения. Большинство пациентов (56% с генотипом 1а, 75 % с генотипом lb и 83% с генотипом 4) с исходными NS5A полиморфизмами достигли УВ012. Фармакокинетика: Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Cmax) даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-24ч) составляло 14122 (70) нг х ч/мл и минимальной концентрации (Cmin) составляло 232 (83) нг/мл. Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация даклатасвира наблюдается через 1-2 часа после приема внутрь. AUC, Сmax и Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильная концентрация даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и здоровых добровольцев. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%. В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) снижает Сmax препарата в крови на 28% и AUC на 23%. Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15 %) не изменял концентрацию препарата в крови. Объем распределения даклатасвира (Vss) после однократного внутривенного введения 100 мкг препарата составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%. В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир способен проникать в гепатоциты за счет активного (преимущественно) или пассивного транспорта. Активный транспорт осуществляется белками-транспортерами органических катионов ОСТ1 и другими неидентифицированными транспортерами, за исключением белков-транспортеров органических анионов (ОАТ) 2, натрий-таурохолат котранспортного полипептида (NTCP) или транспортных полипептидов органических анионов (ОАТР). В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют. После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([14С]- даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6,6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде). После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами период полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [l3C, 15N]-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч. Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26 %, 60 % и 80 % (несвязанная AUC — 18 %, 39 %, 51 %) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27 % (связанной — на 20 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и средней степени почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом С с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы А-С по Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmax и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени. В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось. Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.

Показания к применению:

Лечение хронического гепатита C (ХГС) у взрослых в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС.

Противопоказания:

Препарат не должен применяться в виде монотерапии; Гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата; В комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 и транспортера Р- гликопротеина (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как (которые включают, но не ограничиваются нижеперечисленными лекарственными средствами): противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин); антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин); системные глюкокортикостероиды (дексаметазон); растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum Perforatum)); При наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа, рибавирин, софосбувир); Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; Беременность и период лактации; Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Ввиду того, что препарат применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации. Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка-транспортера органических катионов (ОСТ) 1, но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp или ОСТ 1 (без одновременного влияния на CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме. Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и 1ВЗ и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1В1/1ВЗ или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних. Лекарственные средства, противопоказанные к применению совместно с препаратом Даклинза: карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного — совместное применение может вести к снижению концентрации даклатасвира в плазме крови, что может приводить к отсутствию вирусологического ответа на даклатасвир. Асупренавир: изменения дозы асупренавира не требуется. Боцепревир: дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении боцепревира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. Симепревир 150 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки): изменения дозы даклатасвира и симепревира не требуется. Телапревир 500 мг каждые 12 часов (даклатасвир 20 мг один раз в сутки)/телапревир 750 м г каждые 8 часов (даклатасвир 20 мг один раз в сутки): совместное применение увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме. Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении телапревира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. Пэгинтерферон альфа 180 мкг один раз в неделю и рибавирин 500 мг или 600 мг два раза в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки): изменения дозы даклатасвира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется. Софосбувир 400 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки): изменения дозы даклатасвира и софосбувира не требуется. Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки (даклатасвир 20 мг один раз в сутки), атазанавир/кобицистат: дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении атазанавира/ритонавира или атазанавира/кобицистата или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. Дарунавир 800 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки (даклатасвир 30 мг один раз в сутки); лопинавир 400 мг/ ритонавир 100 мг два раза в сутки (даклатасвир 30 мг один раз в сутки); дарунавир/кобицистат: изменения дозы даклатасвира, дарунавира/ритонавира, лопинавира/ритонавира, дарунавира/кобицистата не требуется. Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки): изменения дозы даклатасвира и тенофовира не требуется. Ламивудин, зидовудин, эмтрицитабин, абакавир, диданозин, ставудин: изменения дозы даклатасвира и НИОТ не требуется. Эфавиренз 600 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки/120 мг один раз в сутки): дозу даклатасвира следует увеличить до 90 мг один раз в сутки при сопутствующем применении эфавиренза или других умеренных индукторов изофермента CYP3A4. Этравирин, невирапин: ввиду отсутствия данных, совместное применение даклатасвира и этравирина или невирапина не рекомендуется. Рилпивирин: изменения дозы даклатасвира и рилпивирина не требуется. Долутегравир 50 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки): изменения дозы даклатасвира и долутегравира не требуется. Ралтгеравир: изменения дозы даклатасвира и ралтегравира не требуется. Элвитегравир+кобицистат+эмтрицитабин+тенофовир: дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении кобицистата или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. Энфувиртид: изменения дозы даклатасвира и энфувиртида не требуется. Маравирок: изменения дозы даклатасвира и маравирока не требуется. Фамотидин 40 мг однократно (даклатасвир 60 мг однократно): изменения дозы даклатасвира не требуется. Омепразол 40 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки): изменения дозы даклатасвира не требуется. Кларитромицин/телитромицин: дозу препарата Даклинза следует снизить до 30мг один раз в сутки при сопутствующем применении кларитромицина/телитромицина или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. Эритромицин: совместное применение может привести к увеличению концентрации даклатасвира; применять с осторожностью. Азитромицин/ципрофлоксацин: изменения дозы даклатасвира и азитромицина/ципрофлоксацина не требуется. Дабигатрана этексилат: рекомендуется тщательный мониторинг безопасности применения в начале применения схем с препаратом у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат или другие субстраты Р-gp с узким терапевтическим диапазоном. Варфарин: изменения дозы даклатасвира и варфарина не требуется. Эсциталопрам 10 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один рах в сутки): изменения дозы даклатасвира и эсциталопрама не требуется. Кетоконазол 400 мг один раз в сутки, итраконазол, позаконазол, вориконазол (даклатасвир 10 мг однократно): дозу препарата Даклинза следует снизить до 30мг один раз в сутки при сопутствующем применении кетоконазола или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. Флуконазол: при совместном применении ожидается умеренное повышение концентрации даклатасвира в крови, не требующее изменения дозы обоих препаратов. Амиодарон: для пациентов без альтернативного варианта антиаритмической терапии рекомендуется тщательный мониторинг безопасности при совместном применении амиодарона и комбинации даклатасвир+софосбувир. Дигоксин 0,125 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки): дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует при менять с осторожностью при применении совместно с даклатасвиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за концентрацией дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы. Дилтиазем, нифедипин, амлодипин: применение препарата Даклинза совместно с блокаторами «медленных» кальциевых каналов может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью. Верапамил: применение препарата Даклинза совместно с препаратом верапамил может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью. Этинилэстрадиол 35 мкг один раз в сутки + норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг один раз в сутки в течение 7/7/7 дней (даклатавир 60 мг один раз в сутки); этинилэстрадиол 30 мкг один раз в сутки / норэтиндрона ацетат 1,5 мг один раз в сутки (высокодозированное противозачаточное средство): совместное применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира. Циклоспорин 400 мг один раз в сутки (даклатавир 60 мг один раз в сутки): изменения дозы даклатасвира и циклоспорина не требуется. Такролимус 5 мг один раз в сутки (даклатавир 60 мг один раз в сутки): изменения дозы даклатасвира и такролимуса не требуется. Сиролимус и микофенолата мофетил: изменения дозы даклатасвира и иммуносупрессоров не требуется. Розувастатин 10 мг однократно (даклагавир 60 мг один раз в сутки), аторвастатин, флувастатин, симвастатин, питавастатин, правастатин: следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Даклинза и розувастатина или других субстратов ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и BCRP. Бупренорфин/налоксон, от 8/2 мг до 24/6 мг один раз в сутки, индивидуальная доза (даклатасвир 60 мг один раз в сутки): изменения дозы даклатасвира и бупренорфина не требуется. Метадон, стабильная поддерживающая доза 40-120 мг один раз в день (даклатасвир 60 мг один раз в сутки): изменения дозы даклатасвира и метадона не требуется. Мидазолам 5 мг однократно (даклатасвир 60 мг один раз в сутки), триазолам, алпразолам: изменения дозы мидазолама и других субстратов изофермента CYP3A4 не требуется. Не ожидается клинически значимых эффектов на фармакокинетику при совместном применении даклатасвира со следующими препаратами: ингибиторы фосфодиэстеразы-5, ингибиторы АПФ (например, эналаприл), антагонисты ангиотензин II рецепторов (например, лозартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилетин, хинидин, антациды.

Способ применения и дозы:

Рекомендованная доза препарата составляет 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетки нужно проглатывать целиком. Таблетки не следует жевать или измельчать. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии. Рекомендуемые схемы терапии препаратом при использовании в дозе 60 мг один раз в сутки в составе комбинированной терапии для пациентов, инфицированных ВГС или с сочетанной инфекцией ВГС и ВИЧ1: Даклатасвир + софосбувир: Генотипы 1, 2, 3, 4; пациенты без цирроза печени, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии (2) — продолжительность 12 недель. Даклатасвир + софосбувир + рибавирин: Генотипы 1, 2, 3, 4; пациенты с циррозом печени (классы А или В по Чайлд- Пью), как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии (2) — продолжительность 12 недель. Терапия даклатасвиром и софосбувиром без рибавирина может рассматриваться для пациентов с циррозом печени класса А по Чайлд- Пью. Для генотипа 3 возможно продление терапии до 24 недель, с применением рибавирина или без. Генотипы 1, 2, 3, 4; пациенты с циррозом печени класса С по Чайлд-Пью, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии (2) — продолжительность 24 недели. Для пациентов с непереносимостью рибавирина может рассматриваться терапия даклатасвиром и софосбувиром без рибавирина в течение 24 недель. Генотипы 1,2, 3, 4; пациенты после трансплантации печени с рецидивом инфекции ВГС — продолжительность 12 недель. Даклатасвир + асунапревир: Генотип lb; пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии (2) — продолжительность 24 недели. Даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: Генотип 1; пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии (2) продолжительность 24 недели. Даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: Генотип 1; пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, ранее не получавшие терапию — продолжительность 24 недели применения даклатасвира в комбинации с 24-48-недельным применением пэгинтерферона альфа и рибавирина.(3) (1) — Рекомендации по дозированию у пациентов с сочетанной инфекцией могут отличаться в зависимости от применяемой антиретровирусной терапии. Рекомендации по изменению дозы см в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами». (2) — Неэффективность предыдущей терапии рибавирином и пэгинтерфероном ачъфа. Режим дакчатасвир/софосубвир с или без рибавирина может быть рекомендован также для пациентов с предшествующей неудачей режима, содержащего ингибитор протеазы (ИП). (3) — Если как на 4-й, так и на 12-й педеле лечения у пациента не обнаруживается РНК ВГС, следует продолжать терапию всеми тремя препаратами комбинации в течение 24 недель. В случае если пациент достигает состояния, когда наблюдается отсутствие РНК ВГС, но только на одной из указанной педель (4 или 12), то по завершении терапии с даклатасвиром (24 недели), необходимо продолжать терапию пэгинтерфероном ачъфа и рибавирином до 48 недель. Суточная доза рибавирина при применении его в комбинации с даклатасвиром зависит от массы тела пациента и составляет 1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг или 1200 мг для пациентов с массой тела > 75 кг (см. инструкцию на рибавирин). Для пациентов с циррозом печени классов А, В или С по Чайлд-Пью, а также при рецидиве инфекции ВГС после трансплантации печени рекомендуемая начальная суточная доза рибавирина составляет 600 мг во время еды. В случае удовлетворительной переносимости начальной дозы, доза рибавирина может быть постепенно увеличена до 1000-1200 мг/сутки (в зависимости от веса — более или менее 75 кг). В случае неудовлетворительной переносимости начальной дозы, доза рибавирина должна быть уменьшена по клиническим показаниям на основании измерения уровня гемоглобина и клиренса креатинина. Рекомендуемые дозы рибавирина при применении совместно с препаратом Даклавизар для пациентов с циррозом или после трансплантации печени. Гемоглобин >12г/дл — рекомендуемая доза рибавирина 600 мг/сутки. Гемоглобин >10 до 8,5 до 50 мл/мин — следуйте рекомендациям выше для гемоглобина. Клиренс креатинина >30 до 1000 МЕ/мл — Приостановить прием даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина. 12 неделя лечения: >/= 25 МЕ/мл — Приостановить прием даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина. 24 неделя лечения: >/= 25 МЕ/мл — Приостановить прием пэгинтерферона альфа и рибавирина (терапию даклатасвиром завершают на 24 неделе). В случае пропуска приема очередной дозы препарата на срок до 20 часов пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 20 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии. Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется. Изменения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. В исследованиях при легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики препарата. Сильные ингибиторы изофермента ЗА4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4): Дозу препарата следует снизить до 30 мг один раз в сутки в случае одновременного применения с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (использовать таблетку 30 мг; не следует разламывать таблетку 60 мг). Умеренные индукторы изофермента CYP3A4: Дозу препарата следует увеличить до 90 мг один раз в сутки (три таблетки 30 мг или одна таблетка 60 мг и одна таблетка 30 мг) при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3A4.

Особые указания:

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (софосбувир, асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин). Совместное применение препарата с другими препаратами может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других препаратов. Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. Исследования на животных при применении даклатасвира показали эмбриотоксическое и тератогенное действие. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат противопоказан во время беременности и женщинам, которые не применяют контрацепцию. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом и в течение 5 недель после его завершения. Применение комбинации препаратов, содержащей даклатасвир, при беременности противопоказано. Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7-2 раза, поэтому на время лечения препаратом Даклавизар кормление грудью следует прекратить. Препарат не должен использоваться в виде монотерапии. В целом в клинических исследованиях значительных различий в показателях безопасности и эффективности терапии среди пациентов с компенсированным циррозом и пациентов без цирроза не наблюдалось. В исследовании с использованием режима терапии даклатасвир + софосбувир в течение 12 недель у пациентов с генотипом 3 и циррозом наблюдалась меньшая частота УВО чем у пациентов без цирроза. Также в исследовании с применением режима даклатасвир+софосбувир+рибавирин в течение 12 недель у пациентов с циррозом (А, В, С по Чайлд-Пью), у пациентов с декомпенсированным циррозом класса С по Чайлд-Пью наблюдалась меньшая частота УВО чем у пациентов с циррозом печени класса А и В по Чайлд-Пью. Не требуется изменения дозы препарата у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью), умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (класс С по Чайлд- Пью) нарушением функции печени. В ходе клинического исследования установлена безопасность и эффективность терапии препаратом в комбинации с софосбувиром и рибавирином у пациентов с трансплантированной печенью. Безопасность и эффективность применения даклатасвира у пациентов с другими трансплантированными органами не установлена. Влияние даклатасвира на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо- контролируемом исследовании на здоровых добровольцах. Однократные дозы даклатасвира 60 мг и 180 мг не имели клинически значимого влияния на интервал QTc, скорректированный по формуле Фредерика (QTcF). Отсутствовала значимая взаимосвязь между повышенными концентрациями даклатасвира в плазме и изменением QTc. При этом однократная доза даклатасвира 180 мг соответствует максимально ожидаемой концентрации препарата в плазме крови при клиническом применении. Препарат содержит лактозу: в 1 таблетке 60 мг (суточная доза) содержится 115,50 мг лактозы. Необходимо использовать адекватные методы контрацепции во время лечения и в течение 5 недель после завершения терапии препаратом Даклавизар. Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном). Терапия комбинацией препаратов, содержащей пэгинтерферон альфа Исследование интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию. У пациентов, принимающих амиодарон совместно с терапией комбинацией даклатасвир + софосбувир с или без сопутствующей терапии другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, были зафиксированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца. Появление брадикардии обычно наблюдалась от нескольких часов до нескольких дней после начала терапии гепатита С у пациентов, принимающих амиодарон. Обычно брадикардия прекращалась после приостановки терапии гепатита С. Механизм развития брадикардии не установлен. Амиодарон может приниматься совместно с даклатасвиром и софосбувиром, только если альтернативная антиаритмическая терапия противопоказана или не переносится. Для пациентов без альтернативного варианта аптиаритмической терапии рекомендуется тщательный мониторинг безопасности. Пациенты должны находиться под постоянным контролем в условиях стационара в течение первых 48 часов совместного приема указанных препаратов, после чего проводится амбулаторный мониторинг или самоконтроль частоты сердечных сокращений на ежедневной основе по крайней мере в первые 2 недели лечения. В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона, пациенты, которые прекратили прием амиодарона непосредственно перед началом терапии комбинацией даклатасвир и софосбувир, также должны выполнять мониторинг, как описано выше. Все пациенты, получающие даклатасвир и софосбувир в сочетании с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца, а также о необходимости срочно обратиться к врачу в случае возникновения таких симптомов, а также инструкции по применению амиодарона и софосбувира). Развитие гепатотоксичности при терапии комбинацией препаратов, содержащей асунапревир При терапии комбинацией препаратов, содержащей асунапревир, в ряде случаев наблюдались тяжелые медикаментозные поражения печени. Рекомендации по мониторингу состояния печени даны в инструкции по применению препарата Сунвепра. Во время применения даклатасвира в комбинациях, не содержащих асунапревир, частота клинически значимого повышения активности АЛТ или ACT была сопоставима по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Не изучалось применение препарата для лечения хронического гепатита С у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В. Случаи повышения репликации вируса гепатита В (включая случаи со смертельным исходом) были зафиксированы во время и после терапии противовирусными препаратами прямого действия для лечения хронического гепатита С. Перед назначением препарата скриннинг на наличие вируса гепатита В должен проводиться у всех пациентов. У пациентов с выявленными серологическими признаками наличия инфицирования вирусом гепатита В необходимо проводить мониторинг и лечение данного заболевания в соответствии с действующими рекомендациями для избежания репликации вируса гепатита В. В случае повышения репликации вируса гепатита В необходимо начать соответствующую терапию. Во время или после терапии противовирусными препаратами прямого действия у пациентов с сахарным диабетом может наблюдаться дисгликемия, включая симптоматическую гипогликемию. Это может быть связано с изменениями в контроле концентрации глюкозы в крови в результате улучшения функции печени после терапии препаратами прямого действия. Во время терапии препаратом Даклавизар рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Побочные действия:

Препарат применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением софосбувира, асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных препаратов. Безопасность применения даклатасвира оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата 1 раз в день в комбинации с софосбувиром; асунапревиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения. Даклатасвир + асунапревир: Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир+асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. 6% пациентов испытали серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартагаминотрансферазы (ACT). В клиническом исследовании терапии даклатасвир + асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемой НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию. НЛР, возникавшие у >/=5 % пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 и <1/10). Нарушении со стороны нервной системы: очень часто — головная боль (15%). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея (9%), тошнота (8%). Общие расстройства: очень часто — утомляемость (12%). Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение активности АЛТ (7%), повышение активности АСТ (5%). Нежелательные реакции, возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция: эозинофилия, тромбоцитонения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение артериального давления; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансфсразы, щелочной фосфатазы, липазы, гипоальбуминемия. Даклатасвир+софосбувир: Безопасность применения даклатасвира в комбинации с софосбувиром оценивалась в клинических исследованиях с участием пациентом с ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, включая пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ, пациентов с выраженным циррозом, а также пациентов с рецидивом инфекции ВГС после трансплантации печени. Продолжительность терапии составляла 8, 12 или 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 10% и выше) были повышенная утомляемость (19%), головная боль (15%) и тошнота (11%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 5% пациентов были зарегистрированы СНЯ. Четыре процента пациентов прекратили лечение по причине НЯ, только у одного из которых это расценено как имеющее отношение к исследуемой терапии. НЛР, возникавшие у >/=5 % пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + софосбувир (с или без применения рибавирина), представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (>/= 1/10), часто (>/= 1/100 и <1/10). Даклатасвир+ софосбувир + рибавирин: Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия. Нарушения сос стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита. Нарущение психики: часто — бессоница, раздражительность. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, мигрень. Нарушения со стороны сосудов: часто — «приливы». Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, одышка при физической нагрузке, кашель, заложенность носа. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — диарея, рвота, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, метеоризм. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — боль в суставах, боль в мышцах. Общие растройства: очень часто — утомляемость. Даклатасвир + софосбувир: Нарушения психики: часто — бессонница. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, мигрень. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, диарея, боль в животе. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — боль в суставах, боль в мышцах. Общие расстройства: очень часто — утомляемость. Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапрсвир + пэгинтсрфсрон альфа + рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16%), раздражительность (16%), тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У шести процентов пациентов были зарегистрированы СНЯ. Пять процентов пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения. В клиническом исследовании терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа+рибавирин частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х НЛР — астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо. Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 10-ти клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата 1 раз в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше) были повышенная утомляемость (37%), головная боль (28%), зуд (23%), анемия (22%), гриппоподобное состояние (22%), тошнота (20%), бессонница (20%), нейтропения (20%), астения (20%), сыпь (19%), снижение аппетита (18%), сухость кожи (18%), алопеция (17%) и лихорадка (15%). В клинических исследованиях не было выявлено НЛР с частотой минимум на 5% выше у пациентов, получавших терапию, включающую даклатасвир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, пэгинтерферон альфа и рибавирин. У пациентов, получающих плацебо совместно с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, НЛР 3-4 степени возникали чаще (24%), чем у пациентов, находившихся на лечении комбинацией даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин (20%). Частота зафиксированных СНЯ, связанных с получаемой терапией, так же, как и приостановка терапии в связи с НЯ были сходными в обеих указанных выше группах пациентов. Уровень НЯ в подгруппах пациентов с циррозом печени, получавших терапию комбинацией даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, был схож с таковым у пациентов, получавших плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (92 % против 96 % соответственно). Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях терапии препаратом в комбинированной терапии: Гемоглобин <1% (Даклатасвир в комбинации с асунапревиром); Гемоглобин 1% (Даклатасвир в комбинации с софосбувиром±рибавирин). Повышение активности АЛТ (>5,1 х ВГН) 4% (Даклатасвир в комбинации с асунапревиром); Повышение активности АЛТ (>5,1 х ВГН) <1% (Даклатасвир в комбинации с софосбувиром±рибавирин). Повышение активности ACT (>5,1 х ВГН) 3% (Даклатасвир в комбинации с асунапревиром); Повышение активности ACT (>5,1 х ВГН) <1% (Даклатасвир в комбинации с софосбувиром±рибавирин). Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН) <1% (Даклатасвир в комбинации с асунапревиром); Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН) 3%* (Даклатасвир в комбинации с софосбувиром±рибавирин). * — повышение уровня общего билирубина 3-4 степени было зарегистрировано только у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших совместно атазанавир или у пациентов с циррозом печени, получавших рибавирин. Повышение активности АЛТ (>5,1 х ВГН) 3% (Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином); Повышение активности АЛТ (>5,1 х ВГН) 2% (Даклатасвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа, рибавирином). Повышение активности ACT (>5,1 х ВГН) 3% (Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином); Повышение активности ACT (>5,1 х ВГН) 3% (Даклатасвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа, рибавирином). Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН) 1 % (Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином); Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН) 6%* (Даклатасвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа, рибавирином). *- повышение уровня общего билирубина было зарегистрировано у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших совместно атазанавир. В ходе постмаркетинговых исследований даклатасвира были зафиксированы следующие НЯ с неустановленной частотой. Даклатасвир+асуиапревир: Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема. Даклaтасвир+софосбувup при совместном применении с амиодароном: Нарушения со стороны сердца: сердечные аритмии, включая тяжелую брадикардию и блокаду сердца. Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Симптомов передозировки не описано. В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 14 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции. Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не эффективно.

Условия хранения: Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C

Срок годности: 3 года.

Условия отпуска из аптек: По рецепту.

Производитель: Фармстандарт-Лексредства(Россия)

Оставить комментарий

<br/>
Аптека Санкт-Петербург PR-CY.ru Торговое оборудование - рейтинг