Торговое название препарата: Бозентан (Bosentanum)
Международное непатентованное наименование: Бозентан (Bosentan)
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: бозентан
Фармакотерапевтическая группа: Вазодилатирующее средство
Фармакологические свойства:
Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов с аффинностью к рецепторам эндотелина типов А и В (ЕТА и ЕТВ). Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений.
Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты вызываются при связывании ЕТ-1 с рецепторами ЕТА и ЕТВ, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрация ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в том числе при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, артериальной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить участие ЕТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При легочной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности в отсутствие антагонизма рецепторов к ЕТ повышение концентрации ЕТ-1 строго коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний. Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ пептидами за связывание с ЕТА и ЕТВ рецепторами, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЕТА (Ki = 4,1-43 нмоль), по сравнению с рецепторами ЕТВ (Кi = 38-730 нмоль).
Бозентан специфически блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами.
Показания к применению:
Лечение легочной артериальной гипертензии с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV функционального класса по классификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3 лет, включая: первичную (идиопатическую и наследственную) легочную артериальную гипертензию; вторичную легочную артериальную гипертензию на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких; легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с врожденными пороками сердца и, в частности, с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера; снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.
Противопоказания:
Нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью); исходное повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы; одновременный прием циклоспорина А; при беременности и лактации; применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции; возраст до 3-х лет (твердая лекарственная форма); повышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов препарата.
С осторожностью: тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 85 мм ртутного столба), хроническая обструктивная болезнь легких, легкие нарушения функции печени (менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью); при легочной артериальной гипертензии I функционального класса (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения).
Не установлено влияния препарата на заживление существующих дигитальных язв.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Бозентан подвергается метаболизму при участии цитохрома CYP450 и его изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование изофермента CYP3A4 повышает концентрацию в плазме крови бозентана. Влияние ингибирования изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При комбинированном применении следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с флуконазолом, который в основном оказывает ингибирующее воздействие на изофермент CYP2C9 и лишь незначительное — на изофермент CYP3A4, может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение препарата и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (такого, как вориконазол).
Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. По данным исследования in vitro предполагается также роль индуктора изофермента CYP2C19. Поэтому при одновременном применении препарата и лекарственных средств, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, концентрация их в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется с участием этих же изоферментов. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременно применяемых лекарственных средств после начала приема препарата, изменения его дозы или отмены.
Циклоспорин: одновременное применение препарата и циклоспорина (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При таком сочетании препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана в монотерапии. Равновесная концентрация бозентана в плазме крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрацией бозентана в монотерапии. Возможный механизм данного взаимодействия заключается в ингибировании циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом снижается почти на 50 %.
Варфарин: при одновременном применении у здоровых добровольцев с препаратом в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней снижается концентрация S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 29 % и 38 %, соответственно. Опыт одновременного применения препарата и варфарина у больных с легочной артериальной гипертензией не сопровождался значимыми клинически изменениями международного нормализованного отношения и дозы варфарина (на момент окончания исследования по сравнению с исходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина во время исследования в связи с изменениями международного нормализованного отношения или в связи с побочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекции дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии препаратом, однако рекомендуется обязательный контроль международного нормализованного отношения, особенно в начале применения препарата и на этапах увеличения дозы.
Симвастатин: при одновременном применении в течение 5 дней 125 мг препарата 2 раза в сутки снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активной формы бета-гидроксикислоты в плазме крови на 34 % и 46 % соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и препарата рекомендуется контроль концентрации холестерина в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина.
Кетоконазол: одновременное применение в течение 6 дней препарата в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Коррекция дозы препарата не проводится.
Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном применении итраконазола и ритонавира, несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo. Тем не менее, при комбинации бозентана с ингибитором CYP3A4, у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность побочных эффектов препарата.
Эпопростенол: ограниченные результаты исследования, в ходе которого 10 детей получали препарат в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного приема этих препаратов концентрации бозентана в плазме крови Cmax и AUC были примерно одинаковыми у больных, получавших и не получавших инфузии эпопростенола.
Силденафил: при одновременном применении препарата в дозе 125 мг 2 раза в сутки (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63 % и повышение AUC бозентана — на 50 %. Изменения концентраций веществ в плазме не имеют клинической значимости, коррекции доз препаратов не требуется.
Дигоксин, нимодипин, лозартан: одновременное применение препарата в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней сопровождается снижением концентрации дигоксина в плазме крови AUC, Cmax и Cmin на 12 %, 9 % и 23 % соответственно. Механизм этого взаимодействия, возможно, связан с влиянием на гликопротеин Р. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна. Одновременное применение нимодипина или лозартана не оказывает влияния на экспозицию бозентана.
Способ применения и дозы:
Начальная доза препарата составляет 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4-х недель, затем доза увеличивается до поддерживающей в 125 мг 2 раза в сутки. У части больных при неэффективности применения препарата при приеме дозы 125 мг 2 раза в сутки, возможно некоторое повышение толерантности к физической нагрузке при увеличении дозы до 250 мг 2 раза в сутки. Необходимо внимательно оценить соотношение польза/риск, учитывая негативное дозозависимое влияние препарата на печень.
Прекращение терапии. Имеется ограниченный опыт наблюдений за пациентами после внезапного прекращения терапии препаратом. Сведений о клинически значимом ухудшении в течении легочной артериальной гипертензии в результате резкой отмены препарата нет. Тем не менее, чтобы снизить риск клинического ухудшения состояния больных и предотвратить синдром отмены, дозу препарата рекомендуется снижать постепенно (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней), одновременно начиная проведение альтернативной терапии.
Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей
Начальная доза препарата составляет 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4-х недель, затем дозу повышают до поддерживающей — 125 мг 2 раза в сутки.
Клиническое состояние больных необходимо контролировать регулярно, внимательно оценивая соотношения польза/риск для дальнейшей терапии препаратом и учитывая возможность негативного влияния препарата на функцию печени.
Данные об эффективности и безопасности препарата у детей до 18 лет отсутствуют. Побочные действия:
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, снижение гемоглобина; частота неизвестна — анемия или снижение гемоглобина, когда необходимо проведение гемотрансфузии; нечасто — тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.
Со стороны иммунной системы: часто — реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд и сыпь); анафилактический и/или ангионевротический отек.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — обморок, ощущение сердцебиения, приливы крови к коже лица, снижение артериального давления.
Со стороны пищеварительной системы: часто — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; нечасто — повышение активности печеночных трансаминаз, ассоциированное с гепатитом и/или желтухой; редко — цирроз печени, недостаточность функции печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — покраснение кожи.
Общие расстройства и нарушения в месте инъекции: очень часто — периферические отеки, задержка жидкости
Срок годности: 3 года
Условия отпуска из аптек: по рецепту
Производитель: Канонфарма продакшн ЗАО, Россия.
