Торговое название препарата: Атазор-Р (Atazor-R)
Международное непатентованное название: Атазанавир + Ритонавир
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: атазанавир, ритонавир
Фармакотерапевтическая группа: противовирусное [ВИЧ] средство
Фармакологическое действие:
Комбинированное противовирусное средство, содержит противовирусные препараты в фикисированной комбинации.
Атазанавир — азапептидный ингибиторо протеазы ВИЧ-1. Селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ- инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность (устойчивость) к действию препарата (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира, так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрестная резистентность).
Ритонавир — ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует разрыву полипротеина-предшественника Gag-Pol, что приводит к образованию частиц ВИЧ с незрелой морфологией, которые не способны к инфицированию клеток. Ритонавир обладает селективным сродством к протеазе ВИЧ и проявляет незначительную ингибирующую активность в отношении аспартил-протеазы человека.
Благодаря мощному ингибирующему действию на метаболизм, опосредованный изоферментами CYP3A применяется в качестве фармакокинетического усилителя. Степень усиления связана с метаболизмом совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ и влияния ингибитора протеазы ВИЧ на метаболизм ритонавира. Максимальное ингибирование метаболизма при совместном применении ингибитора протеазы ВИЧ, как правило, достигается при дозе ритонавира от 100 мг 1 раз/сут до 200 мг 2 раза/сут, и зависит от совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.
Фармакокинетика
Атазанавир
У ВИЧ-инфицированных пациентов при совместном многократном применении атазанавира в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут с пищей Cmax атазанавира составляла 4466 нг/мл, время достижения Cmax составило приблизительно 2.5 ч; Cmin и AUC составили 654 нг/мл и 44185 нг ч/мл соответственно.
При длительном приеме атазанавира в дозе 400 мг 1 раз/сут одновременно с приемом легкоусвояемой пищи Cssmax тазанавира в плазме устанавливается примерно через 2.7 ч после приема. Css атазанавира достигается между 4 и 8 днями приема.
Применение атазанавира вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. Применение комбинации атазанавир/ритонавир с пищей улучшает биодоступность атазанавира.
У ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов при совместном применении атазанавира в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут с легкоусвояемой пищей средний T1/2 атазанавира составил в равновесном состоянии 12 ч. Атазанавир на 86% связывается с белками сыворотки крови, при этом степень связывания с белками не зависит от концентрации. Атазанавир связывается с альфа 1-кислым гликопротеином и альбумином в равной степени. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкостях.
Атазанавир метаболизируется в основном при участии изофермента CYP3 А4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.
После однократного введения 14С-атазанавира (400 мг), в кале и моче определялось, соответственно, 79% и 13% общей радиоактивности. Доля неизмененного атазанавира в кале и моче составляла, соответственно, около 20% и 7% введенной дозы. Средний T1/2 атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ- инфицированных взрослых составлял около 7 ч при приеме в дозе 400 мг/сут с легкоусвояемой пищей.
Ритонавир
При многократном приеме кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (C1/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Тmax при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 ч. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении различных доз.
Кажущийся Vd ритонавира составляет примерно 20-40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99% и является постоянным в диапазоне концентраций 1-100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с
альфа1-кислым гликопротеином человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством.
Исследования распределения в тканях с |4С-меченым ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира. Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы. Ритонавир в минимальной стенеи проникает в мозг.
Титонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, в основном CYP3A и, в меньшей степени, CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму.
У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3 % от AUC самого исходного соединения.
Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира.
Исследования человека с радиоактивно меченым ритонавиром показали, что ритонавир выводится, главным образом, через гепатобилиарную систему; приблизительно 86% радиоактивной метки было выделено из кала, часть которой, вероятно, соответствует неабсорбированному ритонавиром. В этих исследованиях выведение через почки не было обнаружено как основной способ выведения ритонавира. Это соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных.
Показания к применению:
Лечение ВИЧ-1 инфекции, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, у пациентов, ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к атазанавиру, ритонавиру или любому другому компоненту препарата;
Нарушения функции печени средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью);
Панкреатит;
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе и ранее получавших антиретровирусную терапию;
Препарат Атазор-Р в комбинации с астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, бепридилом, хинидином, триазоламом, мидазоламом (для приема внутрь), алкалоидами эрготамина (особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином, метилэргометрином), препаратами Зверобоя продырявленного, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, ловастатином), кветиапином, рифампицином, алфузозином, силденафилом (при его назначении для лечения легочной артериальной гипертензии), амиодароном, дронедароном, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном, аванафилом, фузидиевой кислотой, петидином, пироксикамом, пропоксифеном, клозапином, варденафилом, диазепамом, эстазоламом, флуразепамом, клоразепатом, колхицином. Ранолазин, венетоклакс, луразидон.
Дети до 6 лет и с массой тела менее 35 кг.
Период грудного вскармливания.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Способ применения и дозы:
Препарат принимают внутрь, целиком, не разжевывая, в составе комбинированной терапии. Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Взрослые
Режим дозирования для пациентов, ранее получавших и не получавших антиретровирусную терапию:
Внутрь, во время еды, по 1 таблетке один раз в день.
Дети от 6 лет и старше и с массой тела более 35 кг.
Внутрь, во время еды, по 1 таблетке один раз в день.
Пациенты с почечной недостаточностью
Коррекция дозы не требуется для пациентов, не находящихся на гемодиализе.
Для пациентов на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусной терапии, назначают комбинированный препарат Атазор-Р без коррекции дозы.
Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе и ранее получавшим антиретровирусную терапию, препарат Атазор-Р применять противопоказано.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Препарат Атазор-Р следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), и противопоказано применять у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести (класс В и С по классификации Чайлд-Пью).
Пожилые пациенты
Клинические исследования препарата не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше. Основываясь на фармакокинетических данных, коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.
Комбинированная терапия
Тенофовира дизопроксила фумарат: рекомендуется применение препарата Атазор-Р совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом 300 мг (препараты следует принимать один раз в день во время приема пищи).
Беременность
Во время 2 и 3 триместра беременности применения препарата Атазор-Р (атазанавира в дозе 300 мг и ритонавира в дозе 100 мг) 1 раз в сутки может быть недостаточно, особенно когда активность всего режима может быть скомпрометирована лекарственной устойчивостью. Терапевтический лекарственный мониторинг может осуществляться при проведении терапии.
Риск снижения концентрации атазанавира может ожидаться в случае, если препарат Атазор-Р назначается совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом или антагонистами Н2-. Рекомендуется применение препарата Атазор-Р совместно с дополнительными 100 мг атазанавира один раз в день. Терапевтический лекарственный мониторинг может осуществляться при применении препарата Атазор-Р совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом или блокаторами Н2- для обеспечения адекватного режима дозирования. Не существует достаточно данных для того, чтобы можно было рекомендовать одновременное применение препарата Атазор-Р с тенофовира дизопроксила фумаратом и антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов у беременных женщин, ранее получавших антиретровирусную терапию.
Вслед за возможным снижением концентрации атазанавира во 2 и 3 триместрах беременности возможно повышение его концентрации в течение первых двух месяцев после родов, поэтому следует обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациенткой на предмет выявления побочных реакций. В послеродовом периоде пациентки должны получать те же самые дозы, что и небеременные, включая тех, кто совместно получает препараты, снижающие концентрацию атазанавира в крови.
Из-за возможного риска развития тяжелой гипербилирубинемии и потенциального риска развития ядерной желтухи у новорожденных необходимо наблюдение за ними в течение первых дней жизни; в предродовом периоде следует обеспечить дополнительный мониторинг плода.
Побочные действия:
Атазанавир
Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — обморок, периферическая невропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна, изменение характера сновидений, бессонница, нарушение ориентации.
Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто — сухость во рту, извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь; нечасто — облысение, зуд, крапивница, многоформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), токсическая кожная сыпь, ангионевротический отек; редко — вазодилатация, везикулезно-буллезная сыпь, экзема, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — артралгия, мышечная атрофия, миалгия; редко — миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия, нефролитиаз, интерстициальный нефрит; редко — боли в области почек.
Со стороны органа зрения: часто — желтушность склер.
Со стороны обмена веществ: нечасто — анорексия, повышенный аппетит, снижение массы тела, увеличение массы тела, пострегистрационные данные (частота не установлена) — гипергликемия, сахарный диабет, гиперлактатемия.
Со стороны репродуктивной системы: нечасто — гинекомастия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — повышение АД, желудочковая аритмия типа «пируэт» ; редко — отеки, учащенное сердцебиение, удлинение интервала QTc; частота не установлена — блокада II и III степени.
Со стороны респираторной системы: нечасто — одышка.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — желтуха; нечасто — гепатит, холелитиаз, холестаз; редко — гепатоспленомегалия, холецистит.
Общие реакции: часто — усталость; нечасто — боль в груди, лихорадка, недомогание, слабость, перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия); редко — нарушение походки.
Наблюдались отдельные случаи кровотечений, спонтанных кожных реакций и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В при применении ингибиторов протеазы.
Наиболее часто (>10%) у пациентов, получавших лечение, в состав которого входили атазанавир и один или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы: повышение общего билирубина (87%), особенно непрямого (несвязанного) билирубина в сыворотке крови.
Другие значимые отклонения лабораторных параметров отмечались у >2% больных («часто»): повышение активности КФК (7%), повышение активности АЛТ (5%), снижение количества нейтрофильных лейкоцитов (5%), повышение активности АСТ (3%), повышение активности липазы (3%).
Ритонавир
Со стороны системы кроветворения: часто — снижение числа лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, тромбоцитопения; нечасто — повышение числа нейтрофилов.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и отек лица; редко — анафилактические реакции.
Со стороны обмена веществ: часто — гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отеки, в т.ч. периферические, обезвоживание (обычно связано с симптомами со стороны пищеварительной системы); нечасто — сахарный диабет; редко — гипергликемия.
Со стороны нервной системы: очень часто — дисгевзия, парестезии слизистой оболочки рта и периферические парестезии, головная боль, головокружение, периферическая невропатия, часто — бессонница, возбуждение, спутанность сознания, нарушение внимания, синкопальные состояния, эпилептические припадки.
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, включая ортостатическую артериальную гипотензию, периферическая гипотермия; нечасто — инфаркт миокарда.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — фарингит, боль в ротоглотке, кашель.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диарея (включая тяжелую форму с электролитными нарушениями), рвота, расстройства пищеварения; часто — анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости, кровотечение из органов ЖКТ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — гепатит (включая повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ), повышение концентрации билирубина в крови (включая желтуху).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — зуд, сыпь (включая эритематозную и макуло-папулезную сыпь); часто — акне, редко — синдром
Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия и боли в спине; часто — миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышенное содержание КФК.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — учащенное мочеиспускание, нарушение функции почек (например, олигурия, повышение концентрации креатинина); нечасто — острая почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — меноррагия.
Общие реакции: очень часто — слабость, включая астенический синдром, приливы, чувство жара; часто — лихорадка, уменьшение массы тела.
Результаты лабораторных исследований: часто — повышение активности амилазы, снижение концентрации свободного и общего тироксина; нечасто — повышение концентрации глюкозы, повышение концентрации магния, повышение активности ЩФ.
Дети
Профиль безопасности атазанавира у детей 6 лет и старше сопоставим с таковым у взрослых пациентов.
Наиболее частым (>10%) отклонением лабораторных показателей 3 и 4 степени у детей было повышение общего билирубина (>2.6×ВГН; 45%). Наиболее частыми побочными эффектами 2-4 степени отмечались кашель (21%), повышение температуры тела (18%), желтуха/пожелтение склер (15%), сыпь (14%), рвота (12%), диарея (9%), головная боль (8%), периферические отеки (7%), боли в конечностях (6%), заложенность носа (6%), болезненность при глотании (6%), одышка (6%), жидкие выделения из носа (6%). В редких случаях отмечалась асимптоматическая AV) блокада I и II степени (< 2 %).
Профиль безопасности ритонавира у детей в возрасте от 3 лет и старше сходен с таковым у взрослых.
Лекарственное взаимодействие:
Атазанавир
Атазанавир метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450; он также является ингибитором изофермента CYP3A4, входящего в данную систему. Совместное применение атазанавира и других препаратов с теми же путями метаболизма (блокаторы медленных кальциевых каналов, некоторые ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты, ингибиторы ФДЭ) может привести к увеличению концентрации одного из них в плазме крови, в результате возможно усиление интенсивности и длительности его терапевтических и побочных эффектов.
Совместное применение атазанавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4 (рифампицин), может привести к значительному падению концентрации атазанавира в плазме крови и снижению вследствие этого его терапевтический активности. Совместное применение атазанавира и препаратов, ингибирующих изофермент CYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме крови.
Выраженность лекарственного взаимодействия, опосредованного изоферментом CYP3A4, с другими препаратами (изменение эффекта атазанавира или изменение эффекта другого препарата) может изменяться при приеме атазанавира с ритонавиром, мощным ингибитором изофермента CYP3A4.
Ритонавир
Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома Р450 и ингибирует окисление в следующем порядке: CYP3A4 > CYP2D6. Применение ритонавира одновременно с лекарственными препаратами, метаболизирующимися при участии преимущественно CYP3A, может привести к увеличению концентрации одновременно применяемого лекарственного препарата в плазме крови и, как следствие, к увеличению интенсивности и длительности его терапевтического эффекта и побочных реакций. При одновременном применении отдельных лекарственных препаратов (например, алпразолама) ингибирующее действие ритонавира на CYP3A4 может снижаться со временем.
Ритонавир также обладает высоким сродством к Р-гликопротеину и может оказывать ингибирующее воздействие на этот переносчик. Ингибирующее действие ритонавира, используемого отдельно или в комбинации с другими ингибиторами протеазы, на активность Р-гликопротеина также может снижаться со временем. Ритонавир индуцирует глюкуронизацию и окисление через CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, что сопровождается усилением биотрансформации некоторых лекарственных препаратов, метаболизируемых с участием этих изоферментов. Это может привести к снижению уровня системного воздействия одновременно применяемых лекарственных препаратов и, соответственно, к потере или уменьшению длительности их терапевтического эффекта. Важные сведения о взаимодействии ритонавира, используемого в качестве фармакокинетического усилителя, с лекарственными препаратами приводятся в инструкции одновременно применяемого ингибитора протеазы.
Условия хранения:
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности: 3 года
Не применять после истечения срока годности.
Условия отпуска: по рецепту
Производитель: Эмкюр Фармасьютикалз Лтд., Индия
