Торговое название препарата: Алагет (Alaget)
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: абакавир + ламивудин
Фармакотерапевтическая группа: противовирусное [ВИЧ] средство
Фармакологическое действие:
Фармакодинамика:
Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), которые выступают в качестве активных метаболитов. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) выступают в качестве субстрата и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Однако основное противовирусное действие препаратов обусловлено встраиванием монофосфата в цепочку ДНК, что приводит к обрыву репликации. Трифосфаты абакавира и ламивудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клеток хозяина.
Исследование, в ходе которого 20 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали абакавир (300 мг два раза в день ежедневно и один раз за 24 часа до взятия материла для проведения анализа), показало, что среднее геометрическое терминального внутриклеточного периода полувыведения карбовира-ТФ при равновесном состоянии составляет 20,6 ч. При этом среднее геометрическое периода полувыведения абакавира из плазмы в данном исследовании составило 2,6 ч. Равновесные фармакокинетические показатели при приеме абакавира 600 мг 1 раз в день были одинаковы с таковыми при приеме абакавира 300 мг дважды в день в перекрестном клиническом исследовании на
27 ВИЧ-инфицированных пациентах. Внутриклеточное содержание карбовир-трифосфата в мононуклеарах периферической крови было выше при приеме абакавира в дозировке 600 мг 1 раз в день по сравнению с приемом абакавира 300 мг дважды в день (увеличение площади под кривой «концентрация-время» в состоянии равновесия за 24 часа (AUC24,ss) на 32%, максимальной суточной концентрации в состоянии равновесия (Сmах 24,ss) — на 99% и остаточной концентрации — на 18%). У пациентов, принимавших ламивудин 300 мг один раз в день ежедневно, терминальный внутриклеточный период полувыведения ламивудина-ТФ увеличился с 16 до 19 ч, а период полувыведения ламивудина из плазмы увеличился с 5 до 7 ч. Исследование показателей фармакокинетики ламивудина, принимаемого в дозе 300 мг 1 раз в день в течение 7 дней по сравнению с приемом ламивудина 150 мг дважды в день в течение 7 дней, проведенное на 60 здоровых добровольцах, показало, что значения AUC24,ss и Сmах 24,ss для внутриклеточной концентрации ламивудин-ТФ в мононуклеарах периферической крови были одинаковы, однако минимальные значения при приеме ламивудина 300 мг 1 раз в день были ниже, чем при приеме ламивудина 150 мг дважды в день. Межсубъектная вариабельность концентрации ламивудина-ТФ внутри клетки была выше, чем в плазме. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приеме 300 мг ламивудина и 600 мг абакавира один раз в день ежедневно (эффективность и безопасность данной комбинации при приеме препаратов один раз в день ежедневно была также подтверждена и в ходе базового клинического исследования CNA30021).
Фармакодинамические эффекты
Не отмечалось антагонизма противовирусной активности абакавира в культуре клеток при сочетании последнего с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ невирапином или ингибитором протеазы (ИП) ВИЧ ампренавиром.
Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин).
Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований in vitro. В исследованиях
in vitro установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих изолятов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено.
Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были выделены в условиях in vitro. Эти изоляты характеризуются определенными генотипическими изменениями в кодонах ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F).
Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения IC50 (ингибирующая концентрация в отношении 50 % штаммов) в 8 раз относительно «дикого» штамма вируса) требуются множественные мутации вирусного генома. Резистентные к абакавиру изоляты также могут обладать пониженной чувствительностью к ламивудину, залцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину.
Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов (например: ингибиторами протеазы ВИЧ и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ) маловероятно. Изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к абакавиру были выделены у больных с неконтролируемой репликацией вируса, у которых предшествующее лечение другими НИОТ было неэффективно.
Маловероятно, что клинические изоляты вируса, имеющие три или более мутации, связанные с резистентностью к НИОТ, будут чувствительны к абакавиру. Перекрестная резистентность, обусловленная M184V мутацией ОТ, ограничена классом нуклеозидных ингибиторов антиретровирусных препаратов. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных изолятов ВИЧ-1, несущих только M184V мутацию.
Фармакокинетика:
Всасывание
Абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются после перорального приема. Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина у взрослых при пероральном приеме составляет 83% и 80-85% соответственно. Среднее время до достижения максимальной концентрации в сыворотке (tmax) составляет около 1,5 ч и 1,0 ч для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного перорального приема 600 мг абакавира средняя Сmах составляет 4,26 мкг/мл, а средняя AUC∞ — 11,95 мкгч/мл. После многократного перорального приема ламивудина 300 мг один раз в день в течение семи дней средняя равновесная Сmах составляет 2,04 мкг/мл, а средняя AUC24 — 8,87 мкг ч/мл.
Распределение
Исследования показали, что при внутривенном введении средний кажущийся объем распределения абакавира и ламивудина составляет 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. В условиях in vitro изучение было установлено, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир плохо или умеренно (~49%) связывается с белками плазмы крови человека. Ламивудин демонстрирует линейное изменение фармакокинетических показателей при использовании терапевтических доз и плохо связывается с белками плазмы крови (менее 36%). Это указывает на низкую вероятность варианта взаимодействия с другими лекарственными препаратами, при котором происходит вытеснение препаратов из связи с белками плазмы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Было установлено, что AUC для СМЖ составляет от 30 до 44% от значения AUC для плазмы. Пиковая концентрация абакавира в СМЖ при приеме препарата в дозе 600 мг два раза в день в 9 раз превышает IC50 абакавира, которая составляет 0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л. Среднее отношение концентрации ламивудина в СМЖ к его концентрации в сыворотке спустя 2 и 4 ч после перорального приема препарата составляет примерно 0,12. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС, также как и клиническое значение этого явления до настоящего времени не установлены.
Метаболизм
Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени, в неизмененном виде выделяется почками менее 2% принятой дозы препарата. У человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5′-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5′-глюкуронида, составляющего около 66% от общей введенной дозы препарата. Указанные метаболиты экскретируются почками.
Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низкая, так как в печени метаболизируется небольшая часть (менее 10%) принятой дозы препарата.
Выведение
Средний период полувыведения абакавира составляет приблизительно 1,5 часа. После многократного перорального приема абакавира (300 мг два раза в день) не наблюдается значительного накопления абакавира. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно через почки. В моче обнаруживается приблизительно 83% принятой дозы абакавира в виде метаболитов и в неизмененном виде. Остальная часть выводится через кишечник.
Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний общий клиренс ламивудина равен приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс (более 70%), осуществляемый органической катионной транспортной системой.
Особые группы пациентов
Дети
Абакавир хорошо и быстро всасывается в форме раствора для приема внутрь и таблеток при приеме внутрь у детей. Было продемонстрировано, что экспозиция абакавира в плазме крови одинакова для обеих лекарственных форм при одинаковой дозировке. У детей, получающих абакавир в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, достигается такая же экспозиция в плазме крови, как у взрослых. У детей, получающих абакавир в форме таблеток в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция в плазме крови выше, чем у детей, получающих абакавир в форме раствора для приема внутрь, в связи с приемом более высоких доз в мг/кг при приеме таблеток. Фармакокинетические исследования у детей показали, что прием препарата 1 раз в сутки эквивалентен по показателю AUC24 приему такой же дозы препарата в форме раствора для приема внутрь или таблеток, разделенной на 2 приема.
Абсолютная биодоступность ламивудина (примерно 58-66%) была ниже и более вариабельна у детей в возрасте до 12 лет. У детей при приеме таблеток значения AUC∞ и Сmах ламивудина в плазме крови были выше, чем при приеме раствора для приема внутрь. У детей, получающих ламивудин в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция ламивудина в плазме крови находится в диапазоне значений, отмеченных у взрослых. У детей, получающих ламивудин в форме таблеток в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция ламивудина в плазме крови выше, чем у детей, получающих раствор для приема внутрь, из-за более высоких доз в мг/кг и более высокой биодоступности при приеме таблеток. Фармакокинетические исследования ламивудина у детей показали, что прием препарата 1 раз в сутки эквивалентен по показателю AUC24 приему препарата
2 раза в сутки при одинаковой суточной дозе как для раствора для приема внутрь, так и для таблеток.
Нарушения функции печени
Имеются данные о фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при раздельном применении препаратов. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 по шкале Чайлд-Пью). В ходе исследования было установлено, что AUC абакавира в среднем увеличилась в 1,89 раза, а период полувыведения — в 1,58 раза. При заболеваниях печени AUC отдельных метаболитов препарата не изменялась. Однако скорость образования и выведения этих метаболитов снизилась. Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени необходимо уменьшить суточную дозу абакавира. Для лечения таких пациентов следует применять препарат, содержащий только абакавир. Исследований фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не проводилось. Предполагается, что у таких пациентов концентрация абакавира в плазме будет характеризоваться значительной вариабельностью и будет существенно повышенной. В связи с этим, применение препаратов, содержащих абакавир, противопоказано у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени.
Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени, свидетельствуют о том, что значительных изменений фармакокинетических показателей препарата при нарушении функции печени не происходит.
Нарушения функции почек
Имеются данные о фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при раздельном применении препаратов. Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. Примерно 2% абакавира выводится в неизмененном виде почками. Фармакокинетические показатели абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и нормальной функцией почек практически не различаются. Исследования показали, что у пациентов с нарушенной функцией почек концентрация (AUC) ламивудина в плазме возрастает за счет снижения клиренса. В связи с необходимостью снижения дозы ламивудина у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин, то таким пациентам следует назначать монопрепарат ламивудина.
Показания к применению:
Лечение инфекции, вызванной ВИЧ, у взрослых и подростков старше 12 лет (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к абакавиру или ламивудину, или любому другому компоненту препарата;
печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс В и С по шкале
Чайлд-Пью (в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования);
печеночная недостаточность легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования);
нарушение функции почек (при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования);
масса тела менее 25 кг (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования).
Способ применения и дозы:
Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
В связи с невозможностью коррекции дозы при использовании комбинированных таблеток с фиксированными дозировками компонентов препарат не следует назначать взрослым и подросткам, чей вес составляет менее 25 кг.
Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.
Комбинированные препараты с фиксированными дозами компонентов противопоказано применять, когда может возникнуть необходимость в коррекции дозы, например, при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин, а также при печеночной недостаточности.
В случае прекращения приема препарата Алагет или при необходимости коррекции дозы абакавир или ламивудин следует назначать в качестве монопрепаратов. В подобных ситуациях врач должен ознакомиться с инструкциями по применению указанных лекарственных препаратов.
Группы пациентов
Взрослые и дети с массой тела не менее 25 кг
Рекомендованная доза — 1 таблетка один раз в сутки ежедневно.
Дети с массой тела до 25 кг
Не рекомендуется применять препарат для лечения детей с массой тела менее 25 кг в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования. Для подбора терапии лечащим врачам рекомендуется обратиться к инструкциям по применению ламивудина и абакавира.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика абакавира и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучена. При лечении пациентов пожилого возраста следует учитывать повышенную частоту нарушений работы печени, почек, сердца, других сопутствующих заболеваний, а также применение других лекарственных препаратов. Необходимо соблюдать особую осторожность при применении препарата в данной возрастной группе по причине связанных с возрастом изменений, таких как снижение функции почек и изменение параметров крови.
Пациенты с нарушением функции почек
В то время как у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы абакавира не требуется, доза ламивудина должна быть снижена пропорционально снижению клиренса креатинина. В связи с этим, противопоказано применять Алагет при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале
Чайлд — Пью), может потребоваться уменьшение дозы абакавира. В связи с невозможностью уменьшения дозы при использовании комбинированного препарата, следует применять отдельные препараты абакавира и ламивудина. Алагет противопоказано применять у пациентов с нарушениями функции печени.
Побочные действия:
При применении комбинированного препарата возможно проявление побочных эффектов, характерных для абакавира и ламивудина. Для многих перечисленных ниже побочных эффектов остается неясным, связано ли их появление с действием активных веществ данного препарата, одновременным применением других лекарственных средств (применяющихся для лечения ВИЧ), или они являются проявлением основного заболевания.
В клинических исследованиях приблизительно у 5% пациентов, принимавших абакавир, развивалась реакция гиперчувствительности, которая в редких случаях приводила к летальному исходу. Эта реакция характеризуется возникновением симптомов, свидетельствующих о полиорганном поражении. Симптомы реакции гиперчувствительности могут возникать в любое время лечения абакавиром, однако обычно они появляются в течение первых 6 недель с момента начала приема препарата (средний показатель составляет 11 дней).
Признаки и симптомы реакции гиперчувствительности перечислены ниже.
Со стороны системы кроветворения: лимфопения.
Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии.
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвления в полости рта, повышение показателей функциональных проб печени, печеночная недостаточность.
Со стороны мочевыделительной системы: повышение концентрации креатинина, почечная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь (макуло-папулезная или уртикарная).
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, редко — миолиз, артралгия, повышение активности КФК.
Прочие: повышение температуры тела, чувство усталости, недомогание, отек, лимфаденопатия, понижение АД, конъюнктивит, анафилаксия.
При появлении любых из перечисленных симптомов необходимо тщательное обследование пациента для исключения реакции гиперчувствительности. Если исключить реакцию гиперчувствительности нельзя, повторное назначение комбинации
абакавир + ламивудин или других препаратов, содержащих абакавир, строго противопоказано.
Абакавир
Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль.
Со стороны пищеварительной системы: часто — анорексия, тошнота, рвота, диарея; редко — панкреатит.
Со стороны обмена веществ: часто — гиперлактатемия; редко — лактацидоз.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — сыпь (без системных симптомов); очень редко — экссудативная многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Прочие: часто — повышение температуры тела, апатия, чувство усталости.
Ламивудин
Со стороны системы кроветворения: нечасто — нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко — истинная эритроцитарная аплазия.
Со стороны обмена веществ: часто — гиперлактатемия; редко — лактацидоз.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; очень редко — парестезии, периферическая невропатия.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, боль в верхних отделах живота, диарея; нечасто — временное повышение АСТ, АЛТ; редко — повышение активности сывороточной амилазы, панкреатит.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — сыпь, алопеция.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, поражения мышц; редко — рабдомиолиз.
Прочие: часто — чувство усталости, недомогание, повышение температуры.
У некоторых пациентов, которые получали комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдалось перераспределение/накопление жировой ткани в организме. Частота этого явления зависит от многих факторов, в т.ч. от комбинации антиретровирусных препаратов.
Лекарственное взаимодействие:
Спектр лекарственного взаимодействия препарата обусловлен характером взаимодействий абакавира и ламивудина, среди которых, на сегодняшний день, не выявлено клинически значимых. Абакавир и ламивудин незначительно метаболизируются ферментами системы цитохрома P450 (например, CYP3А4, CYP2С9 или CYP2D6) и не оказывают ингибирующего или индуцирующего действия на эту ферментную систему. Поэтому вероятность взаимодействия препарата с антиретровирусными ненуклеозидными ингибиторами протеаз и другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит при участии основных ферментов системы цитохрома Р450, мала.
Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низка, т.к. он мало метаболизируется, плохо связывается с белками плазмы и выводится почти исключительно почками. Ламивудин выводится, главным образом, посредством активной органической катионной секреции. Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, особенно в тех случаях, когда почки являются основным путем выведения препарата.
Лекарственное взаимодействие, обусловленное наличием абакавира
Метаболизм абакавира нарушается при одновременном приеме с этанолом, что приводит к увеличению АUС абакавира приблизительно на 41%. Учитывая профиль безопасности абакавира, эти данные не расцениваются как клинически значимые. Абакавир не оказывает влияния на метаболизм этанола.
В исследовании фармакокинетики препаратов при одновременном приеме абакавира (в дозе 600 мг 2 раза/сут) и метадона отмечалось уменьшение Сmax абакавира на 35% и уменьшение времени достижения Сmax на 1 ч, однако AUC осталась неизменной. Изменения фармакокинетики абакавира не были признаны клинически значимыми. В данном исследовании абакавир повышал средний общий клиренс метадона на 22%. Это изменение не было признано клинически значимым у большинства пациентов, однако иногда может возникать необходимость в коррекции дозы метадона.
Лекарственное взаимодействие, обусловленное наличием ламивудина
Прием триметоприма/сульфаметоксазола 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%, что обусловлено наличием триметоприма. Однако, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не оказывает влияния на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Совместное применение ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, используемого для лечения пневмонии (вызванной Pneumocystis carinii) и токсоплазмоза, не изучено.
Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном приеме этих препаратов. В связи с этим не рекомендуется принимать препарат в сочетании с залцитабином.
Условия хранения:
В оригинальной упаковке производителя, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 2 года
Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Фармасинтез, Россия
