Торговое название препарата: Акинзео (Akynzeo)
Международное непатентованное название: Нетупитант + Палоносетрон
Лекарственная форма: капсулы
Действующее вещество: нетупитант + палоносетрон
Фармакотерапевтическая группа: противорвотное средство — серотониновых рецепторов антагонист
Фармакологическое действие:
Комбинированное лекарственное средство.
Нетупитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р.
Палоносетрон является антагонистом рецептора 5-НТ3, обладающим высоким сродством с этим рецептором и не имеющим связи с другими рецепторами.
Химиотерапевтические вещества вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-НТ3 рецепторы, расположенные на вагусных афферентах, чтобы инициировать рвотный рефлекс.
Фармакокинетика
Нетупитант
По данным двух исследований (нетупитант, в/в) биодоступность у человека составляет более 60%.
В исследованиях с применением однократных пероральных доз, нетупитант определяли в плазме крови от 15 минут и до 3-х часов после введения. Изменение концентрации препарата в плазме крови представляет собой процесс поглощения первого порядка и достигает Сmax примерно через 5 часов. Наблюдалось сверхпропорциональное увеличение Сmax и AUC параметров для доз от 10 мг до 300 мг. У 82 здоровых добровольцев, принимающих однократную дозу нетупитанта 300 мг, Сmax в плазме крови составляла 486 ± 268 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение), а среднее время достижения Сmax составляло 5.25 часа, AUC составляла 15032±6858 х.нг/мл.
В обобщенном анализе, у женщин наблюдалось более сильное влияние нетупитанта по сравнению с мужчинами; регистрировалось 1.31-кратное увеличение Сmax, и 1.02-кратное увеличение AUC, а также увеличение в 1.36 раза T1/2
AUC0-∞ и Сmax нетупитанта увеличились в 1.1 и 1.2 раза, соответственно, после употребления пищи с высоким содержанием жиров. При однократном пероральном приеме нетупитанта 300 мг онкобольными, распределение нетупитанта характеризуется двухкамерной моделью с предполагаемым средним общим клиренсом 20.5 л/ч и большим объемом распределения в центральном отсеке (486 л). Связывание нетупитанта и его двух основных метаболитов M1 и М3 с белком плазмы человека >99% при концентрациях в пределах от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит М2 на >97% связан с белками плазмы.
Три метаболита были обнаружены в плазме крови при пероральном приеме доз нетупитанта 30 мг и выше (производное дезметила, M1; производное N-оксида, М2; производное ОН-метила, М3). Исследования метаболизма in vitro показали, что CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 и CYP2C9 участвуют в метаболизме нетупитанта. После приема однократной дозы нетупитанта, составляющей 300 мг, средние отношения радиоактивности нетупитант/плазма варьировались от 0.13 до 0.49 в течение 96 часов после приема. Соотношение зависит от времени с постепенно снижающимися значениями за 24 ч после приема, указывая на то, что нетупитант быстро метаболизируется. Средняя Сmax составляла примерно 11%, 47% и 16% исходного вещества для M1, М2 и М3 соответственно; у М2 была самая низкая AUC по отношению к исходному веществу (14%), тогда как AUC M1 и М3 составляла примерно 29% и 33% исходного вещества, соответственно. Метаболиты M1, М2 и М3 продемонстрировали фармакологическую активность в фармакодинамической модели животных, где М3 был наиболее активным, а М2 наименее активным.
Палоносетрон
При пероральном приеме палоносетрон хорошо абсорбируется, а его абсолютная биодоступность достигает 97%. После однократной пероральной дозы с использованием буферного раствора среднее значение Сmax и площадь под кривой концентрация-время (AUC 0-оо) были пропорциональны дозе в диапазоне от 3.0 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев.
У 36 здоровых мужчин и женщин, которые получали однократную дозу 0.5 мг палоносетрона, Cmax составляет 0.81±1.66 нг/мл (среднее±стандартное отклонение) и время Cmax составило 5.1±1.7 часа. У пациентов женского пола (n=18), средняя AUC была на 35% выше, а средняя Сmax на 26% выше, чем у пациентов мужского пола (n=18).
У 12 онкобольных, которые принимали однократную дозу 0.5 мг палоносетрона за один час до химиотерапии, Сmax составляет 0.93±0.34 нг/мл и Тmax – 5.1±5.9 часов. AUC у онкобольных была на 30% выше, чем у здоровых добровольцев.
Пища с высоким содержанием жира не влияла на Сmax и AUC при пероральном приеме палоносетрона .Vd палоносетрона составляет около 8.3±2.5 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет около 62%. Палоносетрон выводится несколькими путями; примерно 50% метаболизируется с образованием двух основных метаболитов: N-оксида-палоносетрона и 6-8-гидрокси- палоносетрона. Каждый из этих метаболитов обладает менее чем 1% от 5-ПТз активности антагониста палоносетрона. Исследования метаболизма in vitro показали, что изоферменты CYP2D6 и, в меньшей степени, CYP3A4 и CYP1A2 участвуют в метаболизме палоносетрона. Однако клинические фармакокинетические исследования не выявили существенных отличий между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов CYP2D6. Выводится из организма мультиэкспоненциально, со средним T1/2, составляющим 88 часов у онкобольных. Почечный клиренс не является существенным путем выведения веществ, связанных с нетупитантом. Средняя доля пероральной дозы нетупитанта, которая выводится в неизмененном виде с мочой, составляет менее 1%; в общей сложности 3.95% и 70.7% от радиоактивной дозы восстанавливались в моче и кале, соответственно. Примерно половина радиоактивности при пероральном приеме нетупитанта [14С] восстанавливалась в моче и кале в течение 120 ч после введения.
При однократном пероральном приеме дозы [14С]-палоносетрона 0.75 мг шестью здоровыми добровольцами, 85% до 93% от общей радиоактивности выводились с мочой, и от 5% до 8% выводились с калом. Количество неизмененного палоносетрона в моче составляет примерно 40% от введенной дозы. У здоровых добровольцев, которые принимали капсулы палоносетрона 0.5 мг, T1/2 в конечной фазе составлял 37±12 часов (в среднем ± стандартное отклонение), и у онкобольных – T1/2 составлял 48±19 часов. После однократного введения приблизительно 0.75 мг палоносетрона внутривенно, общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял 160±35 мл/ч/кг (среднее±стандартное отклонение), а почечный клиренс составил 66.5±18.2 мл/ч/кг.
Показания к применению:
профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением высокоэметогенной химиотерапии на основе цисплатина;
профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением умеренной химиотерапии.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата.
Детский возраст до 18 лет.
Беременность.
Способ применения и дозы:
Для перорального применения. Капсулу необходимо проглатывать целиком независимо от приема пищи.
Взрослые
Одну капсулу принять примерно за один час до начала каждого цикла химиотерапии. Рекумендуемая пероральная доза дексаметазона должна быть снижена на 50% при одновременном применении с Акинзео (см. исследования режима применения в разделе «Клиническая эффективность и безопасность»).
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.
Пациенты старше 75 лет должны принимать препарат с осторожностью в связи с длительным полураспадом активных веществ и ограниченным опытом применения у данной группы пациентов.
Дети
Эффективность и безопасность применения препарата Акинзео у детей не установлена.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не требуется.
Почечная экскреция для нетупитанта незначительна. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени фармакокинетические параметры палоносетрона существенно не меняются. Общее системное воздействие при внутривенном введении палоносетрона пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности по отношению к здоровым добровольцам увеличилось примерно на 28%. Фармакокинетика палоносетрона и нетупитанта не изучалась для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые нуждаются в гемодиализе, данные по эффективности и безопасности Акинзео у таких пациентов недоступны. Поэтому применение Акинзео таким пациентам не рекомендуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточнотью от легкой до умеренной степени не требуется (значение согласно классификации Чайлд-Пью 5-8). Существуют ограниченные данные для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (значение согласно классификации Чайлд-Пью ≥9). Так как использование препарата для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности может быть связано с усиленным воздействием нетупитанта, Акинзео таким пациентам следует использовать с осторожностью.
Побочные действия:
Со стороны пищеварительной системы: часто — запор; нечасто — боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота; редко — дисфагия, обложенный язык.
Со стороны лабораторных показателей: нечасто — повышения уровня печеночных трансаминаз, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинина в крови, удлиненный интервал QT в ЭКГ; редко — повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, снижение сегмента ST в ЭКГ, отклонение сегмента ST-T в ЭКГ, повышение уровня тропонина.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — алопеция, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы: редко — боль в спине.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — икота.
Со стороны мочевыделительной системы: редко — цистит.
Со стороны системы кроветворения: нечасто — нейтропения, лейкоцитоз; редко — лейкопения.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — снижение аппетита; редко — гипокалиемия.
Со стороны ЦНС: часто — головная боль; нечасто — бессонница, тошнота, головокружение; редко — острый психоз, смена настроения, нарушение сна, гиперстезия.
Со стороны органа зрения: редко — конъюнктивит, размытое зрение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — атриовентрикулярная блокада первой степени, кардиомиопатия, нарушение проводимости сердца; редко — аритмия, атриовентрикулярная блокада второй степени, блокада ножки пучка Гиса, недостаточность митрального клапана, ишемия миокарда, желудочковая экстрасистолия.
Общие: часто — усталость; нечасто — астения; редко — жар, боль в груди, изменение вкусоощущения.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
При одновременном применении с другими ингибиторами CYP3A4 уровень концентрации нетупитанта в плазме крови может увеличиться. При одновременном применении с лекарственными средствами, которые подавляют активность CYP3A4, концентрация нетупитанта в плазме крови может быть снижена, и это может привести к снижению эффективности. Нетупитант является субстратом и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 при введении 300 мг.
Совместное применение 300 мг нетупитанта с дексаметазоном (день 1 – 20 мг, день 2 – 4-8 мг 2 раза в сут) значительно увеличивает концентрацию последнего в зависимости от времени и дозировки. Площадь под кривой дексаметазона – AUC0-24 (день 1), AUC24-36(день 2), AUC84-108 и AUC24-∞ (день 4) увеличилась в 2.4 раза при одновременном применении с нетупитантом, 300 мг. Фармакокинетический профиль нетупитанта остался неизмененным при комбинации с дексаметазоном.
Таким образом, дозировку дексаметазона необходимо снижать приблизительно на 50% при одновременном пероральном применении.
Концентрация эритромицина и мидазолама в плазме крови при одновременном приеме с нетупитантом увеличилась в 1.3 и 2.4 раза, соответственно. Это не было рассмотрено как клинически важный эффект. Фармакокинетический профиль нетупитанта оставался неизменным. Потенциальный эффект от увеличения концентрации мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам) должен учитываться при одновременном назначении с данным лекарственным средством.
Одновременный прием с лекарственными средствами, которые ингибируют или стимулируют активность изофермента CYP3A4, могут влиять на концентрацию нетупитанта в плазме крови. Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме с сильными CYP3A4 ингибиторами (например, кетоконазол), а одновременного приема с сильными индукторами CYP3A4 следует избегать (например, рифампицин).
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 3 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска: По рецепту
Производитель: Хелсинн Байрекс Фармасьютикалс Лтд, Ирландия
