Приведённая выше информация по применению данного препарата представлена исключительно в ознакомительных целях и предназначена для специалистов. Для получения более полной информации необходимо обращаться к аннотации производителя, находящейся в упаковке. Перед началом применения любого препарата рекомендована консультация врача.

Торговое название препарата: Топамакс (Topamax)

Международное непатентованное название: Топирамат

Лекарственная форма: капсулы

Действующее вещество: Топирамат

Фармакотерапевтическая группа: противоэпилептическое средство

Фармакологическое действие:

Противоэпилептический препарат, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов.

Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность GABA в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов (в т.ч. GABAA-рецепторов), а также модулирует активность самих GABAA-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) рецепторов к глутамату, не влияет на активность NMDA в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты препарата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору карбоангидразы, поэтому данная активность топирамата не является основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема препарата внутрь топирамат быстро и эффективно абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 81%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность препарата.

После однократного приема препарата внутрь фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз от 100 мг до 400 мг возрастает пропорционально дозе.

После многократного приема внутрь в дозе 100 мг 2 раза/сут Cmax в среднем составляет 6.76 мкг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 13-17%.

После однократного приема внутрь в дозе до 1200 мг средний Vd составляет 0.55-0.8 л/кг. Величина Vd зависит от пола. У женщин значения составляют примерно 50% от величин, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.

У пациентов с нормальной функцией почек для достижения равновесного состояния может понадобиться от 4 до 8 дней.

Метаболизм

После приема внутрь метаболизируется около 20% дозы.

Из плазмы, мочи и кала человека были выделены и идентифицированы 6 практически неактивных метаболитов.

Выведение

Топирамат (70%) и его метаболиты выводятся преимущественно почками.

После приема внутрь плазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин.

После многократного приема препарата по 50 мг и 100 мг 2 раза/сут средний T1/2 в среднем составил 21 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Скорость выведения топирамата почками зависит от функции почек и не зависит от возраста.

У пациентов с нарушениями функции почек (КК ? 60 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижается.

Время достижения равновесного состояния у пациентов c умеренными или выраженными нарушениями функции почек составляет от 10 до 15 дней.

У лиц пожилого возраста, не страдающих заболеваниями почек, плазменный клиренс топирамата не изменяется.

У пациентов с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени плазменный клиренс снижается.

У пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался на 50%.

Топирамат эффективно выводится путем гемодиализа.

У детей в возрасте до 12 лет фармакокинетические параметры топирамата так же как и у взрослых, получающих препарат в качестве вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозы, а Css в плазме возрастает пропорционально повышению дозы. Следует учитывать, что у детей клиренс топирамата повышен, а его T1/2 более короткий. Поэтому при одной и той же дозе из расчета на 1 кг массы тела концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие печеночные ферменты, вызывают снижение концентрации топирамата в плазме крови.

Показания:

Эпилепсия:

в качестве монотерапии у взрослых и детей старше 2 лет с эпилепсией (в т.ч. у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией);

в составе комплексной терапии у взрослых и детей старше 2 лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень:

профилактика приступов мигрени у взрослых (применение препарата Топамакс для лечения острых приступов мигрени не изучено).

Противопоказания:

Противопоказаниями к назначению Топамакса являются гиперчувствительность и непереносимость компонентов препарата, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 2 лет, печеночная недостаточность, тяжелые заболевания головного мозга, сердечная недостаточность, злокачественные опухоли. С осторожностью препарат назначают при нефроуролитиазе, почечной недостаточности, остеопорозе и в пожилом возрасте.

Способ применения и дозы:

Препарат принимают вовнутрь, независимо от приема пищи.

Для достижения оптимального контроля эпилептических приступов у взрослых и малышей рекомендуется начинать лечение с приема продукта в низких дозах с в последствиидующим титрованием до эффективной дозы.

Капсулы предназначены для больных, испытывающих трудности с проглатыванием таблеток (например, у малышей и больных пожилого возраста).

Капсулы надлежит осторожно открыть, смешать их содержимое с небольшим количеством (в пределах 1 чайной ложки) какой-или мягкой пищи. Эту смесь надлежит немедленно проглотить, не разжевывая. Не надлежит хранить продукт, смешанный с пищей, до следующего приема. Капсулы Топамакса можно проглатывать целиком.

При использовании Топамакса в составе комбинированной терапии с другими противосудорожными продуктами у взрослых, включая больных пожилого возраста с нормальной функцией почек, минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Средняя суточная доза составляет 200-400 мг, кратность приема - 2 раза/сут.

Подбор дозы начинают с 25-50 мг 1 раз/сут. на ночь, продукт принимают на протяжении 1 недели. Далее надлежит увеличивать дозу на 25-50 мг с интервалами в 1 или 2 недели до подбора эффективной дозы; кратность приема - 2 При надобности возможно увеличение суточной дозы до максимальной - 1600 мг. Критерием подбора дозы является клинический эффект. У некоторых больных эффект достигается при приеме продукта 1 раз/сут. Для достижения оптимального эффекта лечения

Топамаксом не обязательно контролировать его концентрацию в плазме.

При использовании Топамакса в составе комбинированной терапии с другими противосудорожными продуктами у малышей старше 2 лет рекомендуемая суммарная суточная доза составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг/сут. (или менее, из расчета 1-3 мг/кг массы тела/сут.), продукт принимают на ночь на протяжении 1 недели. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг и принимать продукт в 2 приема. При подборе дозы надлежит руководствоваться клиническим эффектом. Суточная доза до 30 мг/кг массы тела, как правило, хорошо переносится.

При отмене сопутствующих противосудорожных продуктов с целью монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту припадков. В тех случаях, когда, нет надобности резко отменять сопутствующий противосудорожный продукт по соображениям безопасности, рекомендуется снижать их дозы постепенно, уменьшая дозу сопутствующего противоэпилептического продукта на одну треть через 2 недели.

При отмене продуктов, являющихся индукторами печеночных ферментов, концентрации топирамата в крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу Топамакса можно снизить.

При проведении монотерапии взрослым, включая больных пожилого возраста с нормальной функцией почек, в начале лечения Топамакс назначают по 25 мг 1 раз/сут. перед сном на протяжении 1 недели. Потом дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25-50 мг/сут. в 2 приема. При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или с большими интервалами. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Начальная доза составляет 100 мг/, наибольшая суточная доза - 500 мг. В некоторых случаях при рефрактерной форме эпилепсии пациенты переносят монотерапию Топамаксом в дозах до 1000 мг/сут.

При монотерапии детям старше 2 лет в первую неделю лечения топирамат назначают в дозе 0.5-1 мг/кг массы тела перед сном. Потом дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0.5-1 мг/кг/сут., суточную дозу делят на 2 приема. При непереносимости такого режима дозу можно повышать на меньшую величину или с большими интервалами. Величина дозы и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у малышей старше 2 лет составляет 3-6 мг/кг/сут. При недавно диагностированных парциальных припадках доза может составлять до 500 мг/сут.

Для профилактики приступов мигрени суточная доза топирамата составляет 100 мг в 2 приема. В начале лечения назначают по 25 мг перед сном на протяжении 1 недели. Потом дозу увеличивают на 25 мг/ с интервалом в 1 неделю. При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или с большими интервалами.

Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. В некоторых случаях положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные дозы, но не более 200 мг/сут.

Побочные действия:

Топамакса Топамакс может вызывать следующие побочные действия:

со стороны системы пищеварения – диарея, рвота, тошнота, потеря веса, снижение аппетита;

со стороны центральной нервной системы – спутанность сознания, головная боль, головокружение, сонливость, повышенная утомляемость, депрессия, галлюцинации, тревожность; со стороны органов чувств – снижение зрения, миопия, гиперемия слизистой оболочки глаз, мидриаз, повышение внутриглазного давления; аллергические реакции – крапивница, зуд, воспаление слизистых оболочек, отек Квинке, дерматит.

Лекарственное взаимодействие:

Влияние Топамакса на концентрации других противоэпилептических продуктов (ПЭП)

Одновременный прием Топамакса с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не дает воздействия на значения их устойчивых концентраций в плазме. Одновременное применение Топамакса приводило в отдельных случаях к повышению концентрации фенитоина, что связано, по-видимому, с угнетением изофермента (CYP2Cmeph). Поэтому при развитии симптомов токсичности у больных, получающих фенитоин, необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

В исследовании фармакокинетики у заболевших эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию в последствииднего при дозах топирамата 100-400 мг/ В процессе и в последствии отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Влияние других ПЭП на концентрацию топирамата в плазме крови

Фенитоин и карбамазепин при одновременном использовании с Топамаксом снижают концентрацию топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения Топамаксом может потребовать изменения дозы в последствииднего. Дозу подбирают в зависимости от развития необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме крови и, следовательно, не требует изменения дозы Топамакса.

Добавляемый ПЭП / Концентрация ПЭП / Концентрация топирамата

Фенитоин / отсутствие эффекта (увеличение концентрации в плазме в единичных случаях) / снижение концентрации в плазме

Карбамазепин / отсутствие эффекта / снижение концентрации в плазме

Вальпроевая кислота / отсутствие эффекта / отсутствие эффекта

Фенобарбитал / отсутствие эффекта / не исследовано

Примидон / отсутствие эффекта / не исследовано

Использование с другими лекарственными продуктами

В проведенных исследованиях при одновременном использовании одноразовой дозы Топамакса AUC дигоксина уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого эффекта не установлена. При назначении или отмене Топамакса у больных, получающих дигоксин, необходимо мониторирование концентрации дигоксина в сыворотке.

В рамках клинических исследований впоследствии действия совместного применения Топамакса с продуктами, угнетающими функции ЦНС, также с этанолом, не изучались.

Совместное применение Топамакса с лекарственными препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС и с этанолом не рекомендуется.

При одновременном использовании с Топамаксом перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), Топамакс в дозах 50-800 мг/ не оказывал существенного влияния на эффективность норэтиндрона и в дозах 50-200 мг/ - на эффективность этинилэстрадиола. Клиническая значимость описанных изменений неясна. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах Топамакса 200-800 мг/ Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений надлежит учитывать у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с Топамаксом.

Больные, принимающие эстрогеносодержащие контрацептивы, должны сообщать врачу о любых изменениях периодов и характера менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.

У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг. У заболевших с маниакально-депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг/ не влияло на фармакокинетику лития, однако при более больших дозах (до 600 мг/) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном использовании топирамата и лития надлежит контролировать концентрацию в последствииднего в плазме крови.

Исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и больным маниакально-депрессивным психозом, дали одинаковые результаты. При одновременном использовании топиратама в суточных дозах 250 мг или 400 мг AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг/, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась некардинально. Изменение уровня системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд может иметь клиническое значение.

Лекарственное взаимодействие было изучено у здоровых добровольцев при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг).

Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Cmax топирамата на 27% и его AUC на 29%.

Клиническая значимость этих исследований не выявлена. При назначении гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребоваться коррекция дозы топирамата. Не наблюдалось существенных изменений фармакокинетических параметров гидрохлоротиазида при сопутствующей терапии топираматом.

Лекарственное взаимодействие было изучено на здоровых добровольцах, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение Cmax и AUC метформина на 18% и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном назначении с топираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на Тmax метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при совместном назначении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена.

Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены Топамакса у больных, получающих метформин, надлежит уделить особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих больных.

Лекарственное взаимодействие было изучено на здоровых добровольцах при раздельном и совместном назначении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения Cmax продукта. Эти изменения не были статистически значимыми. Также, для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено уменьшение Cmax и AUC на 13% и на 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и Cmax и AUC на 60%.

Клиническая значимость этих данных не выяснена. При совместном назначении пациентам Топамакса и пиоглитазона, надлежит уделить особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих больных. Было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг/) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг/) у заболевших сахарным диабетом 2 типа. При использовании топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25%.

Также был снижен уровень системного воздействия активных метаболитов - 4-транс-гидрокси-глибенкламида и 3-цис-гидрокси-глибенкламида (соответственно на 13% и 15%). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При назначении топирамата больным, получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида больным, получающим топирамат), надлежит тщательно контролировать состояние заболевшего для оценки течения сахарного диабета.

При одновременном использовании Топамакса с другими продуктами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза возможно увеличение риска образования камней в почках. В период лечения Топамаксом надлежит избегать применения таких продуктов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, способствующие нефролитиазу.

Комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у заболевших, хорошо переносящих каждый продукт в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают в последствии отмены одного из продуктов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими продуктами не установлена.

Условия отпуска из аптек: По рецепту.

Условия хранения:

В сухом месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:  2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Производитель: Янссен-Орто ЛЛС, Пуэрто-Рико