Торговое название: Таксотер (Taxotere).
Международное непатентованное название препарата: Доцетаксел
Действующее вещество: Доцетаксел
Лекарственная форма: Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство, алкалоид.
Фармакологическое действие:
Фармакологическое действие — противоопухолевое, цитостатическое.
Фармакодинамика
Доцетаксел — противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (Р-gР), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека. Эффективность доцетаксела была доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.
Фармакокинетика
Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T1/2 для α-, β- и γ-фаз — 4, 36 мин и 11,1 ч соответственно.
После одночасовой инфузий доцетаксела в дозе 100 мг/м2 средние значения Cmax доцетаксела в плазме составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей AUC 4,6 мкг·ч/мл.
Средние значения для общего клиренса и Vss составляли 21 л/ч/м2 и 113 л соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%. Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови. Доцетаксел после окисления тертбутиловой эфирной группы с помощью системы изоферментов Р450 в течение 7 дней выводится через почки с мочой (6% введенной дозы) и через ЖКТ с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве — в неизмененном виде.
Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. При слабо выраженных нарушениях функции печени (активность АЛТ и АСТ — не более 1,5 их ВГН в сочетании с активностью ЩФ — не более 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%. При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.
При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменную концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина). Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении.
Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (Cmax, AUC), а доцетаксел в свою очередь не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5′-DFUR).
Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого вскоре после инфузий доцетаксела не отличался от такового при введении одного цисплатина.
Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимой после стандартной премедикации дексаметазоном.
Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет и фармакокинетических показателей.
Фармакокинетика у детей
У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом аналогичны таковым у взрослых.
Показания:
Операбельный рак молочной железы РМЖ (Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, адъювантная химиотерапия):
операбельный рак молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов;
операбельный рак молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий рака молочной железы (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая/нуклеарная степень злокачественности опухоли /степень 2-3/, возраст менее 35 лет).
Метастатический и/или местно-распространенный рак молочной железы:
местно-распространенный или метастатический рак молочной железы (Таксотер в комбинации с доксорубицином, терапия 1-й линии);
метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (Таксотер в комбинации с трастузумабом, терапия 1-й линии);
местно-распространенный или метастатический рак молочной железы при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (Таксотер в качестве монотерапии) или при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (Таксотер в комбинации с капцетабином).
Немелкоклеточный рак легкого:
местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (Таксотер в качестве монотерапии);
нерезектабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (Таксотер в комбинации с цисплатином, терапия 1-й линии).
Рак яичников:
метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (Таксотер в качестве монотерапии, терапия 2-й линии).
Рак предстательной железы:
метастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы (Таксотер в комбинации с преднизоном или преднизолоном).
Рак желудка:
метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-й линии).
Рак головы и шеи:
местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).
Противопоказания:
исходное число нейтрофилов в периферической крови<1500/мкл;
выраженные нарушения функции печени;
беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
детский и подростковый возраст до 18 лет;
повышенная чувствительность к доцетакселу или полисорбату 80.
При применении препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.
С осторожностью применять одновременно с препаратами, индуцирующими или ингибирующими изоферменты цитохрома CYP3А, или метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, противогрибковые средства из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол), эритромицин и тролеандомицин, ингибиторы протеазы (ритонавир).
Способ применения и дозы:
Лечение препаратом Таксотер следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.
Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным (исключая больных раком предстательной железы) до введения препарата Таксотер, проводится премедикация ГКС, например, дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения препарата Таксотер.
У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения препарата Таксотер.
Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение Г-КСФ.
Таксотер вводится в/в капельно в течение 1 часа 1 раз в 3 недели.
Рак молочной железы
При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного рака молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м2 через 1 ч после введения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые 3 недели (схема TAC). Всего 6 циклов.
При местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы в качестве терапии 1 линии доцетаксел 75 мг/м2 вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м2; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м2.
При комбинации Таксотер плюс трастузумаб рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 100 мг/м2 каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Дозы и способы введения трастузумаба указаны в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.
При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 каждые 3 недели, а капецитабина — 1250 мг/м2 внутрь 2 раза/сут (в течение 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина.
Немелкоклеточный рак легкого
У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м2, сразу после него введение цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 30-60 мин.
Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2.
Метастатический рак яичников
Для терапии 2-й линии рака яичников Таксотер рекомендуется применять в качестве монотерапии в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели.
Рак предстательной железы
Рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м2 1 раз в 3 недели. Преднизон или преднизолон назначают длительно по 5 мг внутрь 2 раза/сут.
Рак желудка
Рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой инфузии с последующей инфузией цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1-3 ч (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую инфузию фторурацила в дозе 750 мг/м2/сут в течение 5 сут. Лечение повторяется каждые 3 недели. Следует проводить премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию для введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности с профилактической целью показано введение Г-КСФ.
Рак головы и шеи
Следует проводить премедикацию противорвотными средствами, а также соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций. Всем пациентам, получавшие схемы лечения, содержащие Таксотер, профилактически были назначены антибиотики.
Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией. Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1 ч (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м2/сут в течение 5 сут. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получить лучевую терапию.
Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией. Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой в/в инфузии с последующей 0.5-3-часовой инфузией цисплатина в дозе 100 мг/м2 (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м2/сут с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациенты должны получить химиолучевую терапию. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила следует пользоваться инструкциями по применению этих препаратов.
Коррекция дозы
Общие принципы
Таксотер следует вводить при количестве нейтрофилов в периферической крови ≥1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, числа нейтрофилов <500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или выраженной периферической невропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/м2 до 75 мг/м2 и/или с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м2, лечение препаратом следует прекратить.
Адъювантная терапия рака молочной железы
Больным раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу препарата Таксотер до 60 мг/м2. У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м2.
Таксотер в комбинации с цисплатином
У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25 000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, дозу доцетаксела в последующих циклах следует снизить до 65 мг/м2.
Для коррекции дозы цисплатина следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению применению цисплатина.
Таксотер в комбинации с капецитабином
Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Таксотер следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению капецитабина.
При первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла Таксотер/капецитабин, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы.
У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, затем лечение препаратом Таксотер возобновляется в дозе 55 мг/м2.
При любом последующем появлении токсичности или появлении любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Таксотер следует прекратить.
Таксотер в комбинации с трастузумабом
Для коррекции дозы трастузумаба следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению трастузумаба.
Побочные действия:
Со стороны органов кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Лихорадка неясного генеза, сепсис.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, стоматит, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия.
Со стороны ССС: снижение АД, развитие или усугубление СН, синусовая тахикардия, мерцательная аритмия, нестабильная стенокардия.
Со стороны нервной системы: парестезии, гиперестезия, астения, асцит, периферические отеки.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.
Со стороны кожных покровов: кожная сыпь, часто сопровождающаяся зудом, иногда с последующей десквамацией, гипо- или гиперпигментация ногтей и онихолизис, алопеция.
Аллергические реакции: крапивница, редко — бронхоспазм.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Одновременное применение доцетаксела с Кетоконазолом ведет к снижению клиренса доцетаксела на 50%.
Одновременное применение доцетаксела с Карбоплатином приводит к увеличению клиренса Карбоплатина на 50% в сравнении с показателями при монотерапии Карбоплатином.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Условия хранения:
В защищенном от света месте, при температуре 2–25 °C. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 6 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл — 2 года.
концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/0,5 мл — 2 года.
концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг/4 мл — 3 года.
концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг/2 мл — 3 года.
концентрат для приготовления раствора для инфузий 160 мг/8 мл — 3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Производитель: Авентис Фарма , Великобритания, Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ (3582910061892, 4670004410165, 4670004410332, 4670004410325), Германия.
