Торговое название: Китруда (Keytruda)
Международное непатентованное название: Пембролизумаб
Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий
Действующее вещество: пембролизумаб
Фармакотерапевтическая группа:
противоопухолевое средство — антитела моноклональные
Фармакологические свойства:
Фармакокинетика
Фармакокинетика препарата изучалась у 2195 пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 1 — 10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 2 — 10 мг/кг 1 раз в 3 недели. У пациентов с солидными опухолями средний коэффициент вариации клиренса (CL), равновесный объем распределения, и конечный период полувыведения составили соответственно 202 мл/сут (37%), 7.38 л (19%), и 27 дней (38%).
При постоянном режиме дозирования 1 раз в 3 недели стабильная концентрация пембролизумаба достигалась к 19 неделе терапии, а системная кумуляция увеличилась примерно в 2.2 раза. Максимальная концентрация (Cmax), минимальная концентрация (Cmin) и площадь под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUCss) пембролизумаба увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 2 до 10 мг/кг при назначении 1 раз в 3 недели.
Особые группы. Анализ фармакокинетических данных установил, что клиренс пембролизумаба увеличивается пропорционально массе тела, что требует коррекции дозы. Однако на клиренс пембролизумаба не влияют такие факторы, как возраст пациента (возраст от 15 до 94 лет), пол, раса, почечная недостаточность, легкая степень печеночной недостаточности или степень тяжести опухолевого процесса.
Почечная недостаточность. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба у пациентов с различными типами солидных опухолей и с легкой (скорость клубочковой фильтрации СКФ 60-89 мл/мин/1.73 м2, n= 937), средней (СКФ 30-59 мл/мин/1.73 м2, n=201) или тяжелой (СКФ 15-29 мл/мин/1.73 м2, n=4) степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией (СКФ ≥ 90 мл/мин/1.73 м2, n= 1027) не выявлено. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью не выявлено.
Печеночная недостаточность. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба у пациентов с различными типами солидных опухолей и с легкой степенью печеночной недостаточностью (общий билирубин (ОБ) ≤ верхней границе нормы (ВГН) и уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ) ˃ ВГН или ОБ ˃ ВГН в 1 — 1.5 раза и любой уровень АСТ, n=269) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (ОБ и АСТ ≤ ВГН, n=1871) не выявлено. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с нормальной функцией печени и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не выявлено. В настоящее время не достаточно данных по определению клинически значимой разницы в клиренсе пембролизумаба между пациентами со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточностью.
Фармакодинамика
Механизм действия. Пембролизумаб относится к моноклональным антителам, которые связываются с рецепторами PD-1 на Т-клетках и блокируют их связывание с лигандами PD-L1 и PD-L2 опухолевых клеток. Связывание лиганд PD-1 (PD-L1, PD-L2) с рецепторами PD-1, которые располагаются на Т-клетках, подавляет пролиферацию T-клеток, выработку цитокинов и блокирует противоопухолевый иммунный надзор. Таким образом, происходит реактивация опухолеспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов в опухолевой микросреде и противоопухолевого иммунитета. При повышении количества лиганд PD-1 в опухоли ингибируется активный иммунологический надзор Т-клеток над опухолевым ростом.
В опухолевых моделях изогенных линий мышей блокирование активности PD-1 привело к снижению роста опухоли.
Показания:
для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой;
в качестве терапии 1-й линии у пациентов с распространенным немелкоклеточный раком легкого с экспрессией PD-L1 ≥50% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK).
для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 ≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающую препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию прежде, чем им будет назначено лечение препаратом Китруда.
Противопоказания к применению:
почечная недостаточность тяжелой степени;
печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;
возраст до 18 лет;
беременность;
период грудного вскармливания;
повышенная чувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата.
Способ применения и дозы:
В/в, в виде инфузии, в течение 30 мин каждые 3 нед. Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей-онкологов.
Отбор пациентов. Для лечения НМРЛ препаратом Китруда пациенты должны отбираться на основании наличия положительной экспрессии PD-L1.
Рекомендованная доза препарата Китруда составляет:
200 мг для пациентов с НМРЛ, ранее не получавших терапию;
2 мг/кг для пациентов с меланомой, а также для пациентов с НМРЛ, ранее получавших терапию.
Лечение препаратом Китруда проводят до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли).
Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.
Временная или полная отмена лечения
Рекомендации по временной или полной отмене лечения препаратом Китруда описаны далее.
Применение препарата Китруда следует временно отменить в случае возникновения следующих иммунологических нежелательных реакций, включая:
пневмонит 2-й (умеренная) степени (согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4);
колит 2-й или 3-й (умеренная или тяжелая) степени;
нефрит 2-й (умеренная) степени тяжести;
эндокринопатии 3-й или 4-й (тяжелая или жизнеугрожающая) степени тяжести;
гепатиты, сопровождающиеся увеличением активности ACT или АЛТ (от 3 до 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (от 1,5 до 3 раз выше ВГН).
Применение препарата Китруда следует возобновить у пациентов при ослаблении нежелательных реакций до 0–1-й степени тяжести.
Применение препарата Китруда следует отменить в следующих случаях:
при невозможности снижения дозы кортикостероидов <10 мг/сут преднизона или аналога в течение 12 нед;
если токсичность, связанная с лечением, не снижается до 0–1-й степени тяжести в течение 12 нед после введения последней дозы препарата Китруда;
в случае повторного развития любого нежелательного явления тяжелой степени;
при нежелательных реакциях, включая:
1) нежелательные реакции 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести, за исключением эндокринопатий, которые улучшаются до 2-й степени тяжести или ниже и контролируются при помощи заместительной терапии;
2) иммуноопосредованные пневмониты 3-й или 4-й (тяжелой или жизнеугрожающей) степени тяжести или рецидивирующие 2-й (умеренной) степени тяжести;
3) иммуноопосредованные нефриты 3-й или 4-й (тяжелой или жизнеугрожающей) степени тяжести;
4) иммуноопосредованные гепатиты, сопровождающиеся:
a) увеличением активности ACT или АЛТ (>5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (>3 раз выше ВГН);
b) у пациентов с метастазами в печень, начавших лечение с умеренной (2-й) степенью повышения АЛТ или ACT, если повышение АЛТ или ACT >50% относительно исходных значений удерживается ≥1 нед;
c) инфузионные реакции 3-й или 4-й (тяжелой или жизнеугрожающей) степени тяжести.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст (≥65 лет). Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Нарушение функции почек. Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда не изучалось у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.
Нарушение функции печени. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда не изучалось у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Меланома глаза. Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Китруда у пациентов с меланомой глаза.
Дети. Эффективность и безопасность препарата Китруда у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.
Инструкция по приготовлению и введению раствора для инфузий
Приготовление и введение
- Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать.
- Необходимо довести температуру флакона с препаратом Китруда до комнатной температуры.
- Флакон с препаратом, до разведения, может находиться вне холодильника (при температуре не более 25 °C) в течение 24 ч.
- Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Китруда представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом нельзя использовать.
- Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Китруда и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешивать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.
- Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.
- Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае если разведенный раствор не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно в течение до 6 ч. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до введения инфузии не должно превышать в сумме 24 ч. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.
- Инфузионный раствор вводят в/в в течение 30 мин через систему для в/в введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0,2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого в инфузионную систему.
- Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Китруда.
- Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.
Побочные действия:
Следующие побочные реакции более подробно описаны в других разделах инструкции:
иммуноопосредованный пневмонит, иммуноопосредованный колит, иммуноопосредованный гепатит, иммуноопосредованные эндокринопатии, почечная недостаточность и иммуноопосредованный нефрит, другие иммуноопосредованные побочные реакции и инфузионные реакции
Неоперабельная и метастатическая меланома
Побочные эффекты, которые отмечались у ≥10% пациентов, получавших терапию Китрудой:
усталость, повышение температуры тела, слабость
зуд, сыпь, витилиго
артралгия, боли в спине
запор, диарея, тошнота, рвота, боли в области живота
кашель, одышка
снижение аппетита
головная боль
включая сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, эксфолиативную сыпь
включая гипопигментацию кожи
Лабораторные показатели ухудшались по сравнению с исходными показателями у ≥ 20% пациентов с меланомой, получавших препарат Китруда:
гипергликемия, гиперглицеридемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, повышение щелочной фосфатазы, повышение АСТ, повышение АЛТ, снижение уровня бикарбонатов, гипокальциемия, гиперхолестеролемия
анемия, лимфопения
НМРЛ
Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших Китруду:
усталость, повышение температуры тела, периферические отеки
снижение аппетита
одышка, кашель
тошнота, диарея, запор, рвота
артралгия, боль в спине
анемия
зуд, сыпь
из ≥10% побочных реакций ни в одном случае не отмечалось развития реакций 4 или 5 степени тяжести
включая усталость и астению
включая кашель, влажный кашель и кровохарканье
включая дерматит, акнеформный дерматит, полиморфную эритему, лекарственную сыпь, сыпь, генерализованную сыпь, зудящую сыпь, макулезную сыпь / макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь
Лабораторные показатели ухудшались по сравнению с исходными показателями у ≥ 20% пациентов с НМРЛ:
гипергликемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, повышение щелочной фосфатазы, гипертриглицеридемия, повышение АСТ, гиперхолестеролемия, анемия
Только гипергликемия, гиперхолестеролемия, и анемия достигали 4 степени тяжести
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:
Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Китруда с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из кровообращения за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий.
Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессантов до начала терапии препаратом Китруда, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность препарата Китруда. Тем не менее, системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций.
Условия хранения:
В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. Не встряхивать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 2 года
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска: По рецепту
Производитель: МСД Ирландия (Карлоу), Ирландия, Россия (4606556003036)
